Ми, на жаль, абсолютно розлаштували свою імунну систему. Нас виснажують алергічні та автоімунні захворювання, наприклад астма, від якої страждають сотні мільйонів людей. Тим часом в сільських районах країн, що розвиваються поширеність астми, а також інших алергічних і аутоімунних захворювань набагато менше. І не тому, що там повітря чистіше і населення веде зовсім інший спосіб життя, ніж в західних містах, ні. Вся справа в достатності гельмінтів.
З гельминтами забудеш про алергію
В останні десятиліття отримала розвиток гігієнічна гіпотеза, згідно з якою розгулу алергічних і аутоімунних захворювань ми зобов'язані підвищеним гігієнічним стандартам. Імунні розлади звичайні там, де чиста, безмікробна і без гельмінта. Діти народжуються з недозрілою імунною системою, її дозрівання починається лише після народження, коли слизову оболонку дихальної та травної систем заселяють мікроорганізми-комменсали. І чим складніше склад мікробіоти, з якою людина стикається в дитинстві, тим менше згодом ризик розвитку алергії. Повноцінний захист організму може сформуватися лише в присутності патогенів, в тому числі гельмінтів. У дітей, які виросли на фермі в оточенні домашніх тварин, в природному середовищі, імунітет міцніше.
Гігієнічну гіпотезу підтверджують дані, отримані в країнах, що розвиваються, де гельмінтами заражено більшість населення. Наприклад, у В'єтнамі, Еквадорі і Занзібарі дітей лікували від глистів, після чого у них істотно підвищувалася чутливість шкіри до алергенів. Якщо вони знову заражалися гельмінтами, чутливість знижувалася. В Уганді майбутнім матерям під час вагітності давали антигельмінтні препарати. Дитяча екзема (атопічний дерматит) розвивалася у їх немовлят частіше, ніж у тих, чиї матері отримували плацебо.
Гігієнічну гіпотезу перевіряли і в лабораторних умовах на мишах. У тварин викликали астму, алергію на арахіс, коліт та інші аутоімунні захворювання. У тих мишей, яких попередньо заражали різними кишковими гельмінтами, алергічні та автоімунні реакції були менш виражені, ніж у незаражених тварин. Загалом, позбавляючись від глистів, ми набуваємо інші проблеми.
Гельмінтами інфікована приблизно третина людства, а ще зовсім недавно більшість людей було заражено будь-яким типом паразитичних черв'яків, як заражені ними зараз ссавці в природі. Довга спільна еволюція привела до того, що імунна система ссавців виробила способи захисту від гельмінтів, а ті навчилися цьому захисті протистояти. Причому роблять вони це віртуозно - так, щоб не загинувши самим, не залишити і господаря беззахисним перед опортуністичними інфекціями, тобто тими, які не викликають захворювання у людини з нормальним імунітетом. В результаті більшість людей відносно безболісно переносить присутність паразита, і інфекція протікає практично безсимптомно. Тільки люди з ослабленим імунітетом і дуже великим поголів'ям черв'яків дійсно страждають.
Грунтуючись на цих даних, дослідники почали роботи по впровадженню глистів в організм людини, щоб перевірити, чи не можна з їх допомогою виліковувати різні захворювання.
Гельмінти, давайте їх проковтнемо
У 2010 році фахівці Ноттінгемського університету намагалися лікувати астматиків і людей з харчовою алергією, вводячи їм під шкіру кілька личинок кишкового паразитичного хробака Necator americanus (анкілостоми). Явних терапевтичних ефектів дослідники не виявили, але і негативних теж. Вчені не виключають, що підібрали невірну дозу анкілостом.
У тому ж році фахівці Каліфорнійського університету опублікували свої спостереження за одним пацієнтом з важким виразковим колітом ( «Science Translational Medicine», 2010,2, ra88, doi: 10.1126/scitranslmed.3001500). Виразковий коліт - одне з захворювань, яке рідше зустрічається в країнах, уражених гельмінтозами. Коліт не піддавався традиційному лікуванню, і хворий, чоловік 35 років, проковтнув яйця кишкової нематоди Trichuris trichiura. Яйця виписали з Таїланду, пацієнт прийняв спочатку 500 яєць, а три місяці по тому ще 1000. T. Trichiura пошкоджує слизову оболонку кишечника і може викликати серйозне захворювання. Однак пацієнту пощастило, незручностей від паразита він не відчував, а коліт практично перестав його турбувати, і колоноскопія підтвердила, що стан слизової кишечника покращився. При цьому ободова кишка була густо заселена хробаками. Через три роки їх чисельність скоротилася і коліт загострився. Тоді хворий прийняв другу порцію яєць, на цей раз 2000. Його стан покращився протягом декількох місяців і не вимагав іншого лікування.
Хоча важко зробити висновки на підставі спостережень за однією людиною, дослідники припустили, що поліпшення пов'язано зі зміною балансу интерлейкінів, синтезованих Т-клітинами слизової оболонки кишечника. При загостренні коліту вони виділяють цитокін запалення ІЛ-17, а тканина, інфікована глистами, містить безліч Т-лімфоцитів, які синтезують ІЛ-22, який бере участь в загоєнні слизової оболонки. На думку вчених, організм, намагаючись захиститися від паразита і залікувати завдані їм збитки, зміцнює стінку кишечника і її слизову, при цьому проходять і симптоми коліту. Колонізація гельмінтами змінює роботу багатьох генів в його клітинах, спектр і наслідки цих змін ще належить вивчати.
Запалення супроводжує багато захворювань, в тому числі атеросклерозу, і в 2002 році фахівці Бангорского університету (Північний Уельс) заразили мишей, схильних до розвитку атеросклерозу, паразитом Schistosoma mansoni. Шистосоми живуть і розмножуються в венозних судинах, звідки їх яйця проникають в багато тканин організму. Зараженим мишам давали жирну їжу, яка провокує утворення атеросклеротичних бляшок, але пошкодження судин розвивалися у них в два рази рідше, ніж у контрольних тварин, що сиділи на тій же дієті, але не заражених паразитами. Шистосоми впливають на ліпідний метаболізм господаря, в тому числі скорочують концентрацію холестерину в крові і протидіють впливу атерогенної дієти.
І ще один позитивний результат, отриманий на мишах. Нематода гризунів Heligmosomoides polygyrus, введена мишам з алергічною астмою, послаблює у них запалення дихальних шляхів.
Отже, гельмінти впливають на роботу імунної системи і можуть істотно полегшити стан хворого у випадках, коли традиційні засоби не допомагають. Список хвороб, виліковних подібним способом, зростає. Можливо, в нього потраплять навіть такі бичі цивілізації, як ожиріння і інсулінова резистентність. Однак глистяні інвазії самі по собі - джерело запалення, до того ж вона часом протікає дуже важко. І анкилостома, і T. trichiura патогенні для людини, так що ідея використовувати паразитів в лікувальних цілях може не знайти розуміння. Все-таки не для того ми боролися з глистами, щоб спеціально ними заражатися. Не дивно, що думка дослідників звернулася до черв'яків, що для людини не є небезпечним.
Фахівці Гарвардського медичного центру та Медичного центру Бет Ісраель Деконіс зацікавилися близьким родичем T. trichiura, свинячим власоглавом Trichuris suis («Journal of Allergy and Clinical Immunology», 2012, 130, 3—10, doi:10.1016/j.jaci.2012.05.028). Це свиняча нематода, людина не відноситься до числа її природних господарів. Черви живуть в просвіті кишечника, не проникаючи в тканини, інфекція в більшості випадків протікає безсимптомно, лише у поросят іноді викликає діарею. Було лише одне повідомлення про зараження людини власоглавом. Це сталося в 1976 році в лабораторії, де двох добровольців попросили проковтнути 1000 і 5000 яєць. Заразився і лаборант, який працював з яйцями, але у всіх трьох інфекція протікала безсимптомно. Повідомлень про зараження фермерів немає, хоча вони століттями тісно контактували зі свинями. Якщо хтось з них і заражався, інфекція, мабуть, теж була безсимптомною.
Яйцями цих черв'яків (Trichuris suis ova — TSO) дослідники почали заряджати пацієнтів з хворобою Крона - хронічне запалення шлунково-кишкового тракту, яке на Заході поширене набагато ширше, ніж у країнах, що розвиваються. Пацієнти приймали по 2500 яєць кожні два тижні. Через 12 тижнів покращився стан 47% пацієнтів. У групі людей, які приймали плацебо, полегшало тільки 17%. Так що ефект від такої терапії є, але досить слабкий.
За даними магнітно-резонансної томографії, терапія ТSО допомагає і хворим на розсіяний склероз: кількість пошкоджень знижується більш ніж в три рази, але майже відновлюється через два місяці після закінчення лікування.
Будучи ентузіастами терапії ТSО, дослідники наводять історію хлопчика, тяжкохворого аутизмом. У 15 років він став приймати ТSО і вилікувався, точніше, він практично здоровий, коли п'є препарат. Переривати лікування, на жаль, не можна - симптоми повертаються. До моменту написання статті він брав ТSО вже шість років, з них чотири роки безперервно, причому без шкоди для здоров'я. За-одно пацієнт був вилікуваний від алергії на горіхи пекан. Випадок вражає, проте він єдиний, так що нікому не радять повторювати цей трюк. Тим більше що іншим пацієнтам, яких намагалися вилікувати від алергії на арахіс і лісові горіхи, препарат не допоміг. Так що ефективність ТSО, відверто кажучи, під питанням. Але самі дослідники наголошують на безпеку лікування. Вісім прийомів по 2500 яєць з тритижневим інтервалом викликають лише невелику еозинофілію і м'яку реакцію шлунково-кишкового тракту. В організмі людини хробаки не розмножувалися, що перевірено на сотнях пацієнтів. А на крайній випадок існують антигельмінтні препарати, ефективні проти Т.suis, які можуть приймати навіть діти. Загалом, нешкідливість ліків - велике їх гідність.
Вчені не втрачають надії використовувати ТSО для терапії харчової алергії і запальних захворювань кишечника, особливо тих, які поки не навчилися лікувати. Причому клінічні випробування вони пропонували проводити на дітях, оскільки діти сильніше дорослих страждають від харчової алергії, і, можливо, ТSО подіють на них більш ефективно.
Замість гельмінта - маленька молекула
Але чи обов'язково ковтати яйця глистів або вводити під шкіру їх личинки? Адже вченим відомі молекули, за допомогою яких паразити модулюють імунну відповідь господаря, і дуже спокусливо ці молекули виділити і використовувати в терапевтичних цілях окремо від гельмінта. На жаль, зробити цього не можна, тому що переважна більшість відомих регуляторів - великі білки, які при введенні в організм ссавця викликають імунну відповідь. Як ліки вони не годяться, і треба шукати інший вихід. Це майже вдалося фахівцям університету Глазго і Університету Стратклайд (він теж в Глазго). («International Journal for Parasitology», 2014, 44, 669—674, doi:10.1016/j.ijpara.2014.05.001).
Об'єктом їх дослідження стала нематода Acanthocheilonema viteae, яка вражає гризунів і паразитує в лімфатичних судинах і вузлах, шкірі, підшкірній клітковині і різних порожнинах тіла. Нематода секретує глікопротеїн ЕS-62, який надає кілька імуномодулюючих ефектів, в тому числі пригнічує запальні та алергічні реакції і запобігає розвитку астми у гризунів.
За розвиток астми відповідають клітини Тх2. Вони активують В-клітини, ті у відповідь синтезують IgE, молекули якого зв'язуються з рецепторами тучних клітин FcεR, і тоді тучні клітини виділяють медіатори запалення. При астмі кількість тучних клітин в бронхах і легенях зростає, їх медіатори збільшують проникність тканин і підсилюють прояв клінічних симптомів. Залучені медіаторами Тх2 і тучних клітин, в дихальні шляхи проникають еозинофіли. Вони виділяють білки, які пошкоджують епітелій дихальних шляхів, в результаті алергени і запальні медіатори проникають все глибше, досягають нервових закінчень і викликають спазм бронхів.
Білок ЕS-62 містить фосфоріл- холінові групи (ФХ), які самі зв'язуються з рецептором FcεR тучних клітин, не дають їм реагувати з IgЕ і запобігають таким чином виділення медіаторів запалення. Молекулярний механізм цього процесу дослідникам відомий, але він досить складний, ми не будемо його тут розбирати. Головне, що ЕS-62 однаково діє на тучні клітини і гризунів, і людини. І ще: виникнення астми залежить від співвідношення різних типів Т-клітин, Тх1 і Тх2, хвороба розвивається в разі переваги Тх2. ЕS-62 змінює співвідношення Т-хелперів на користь Тх1, що також пом'якшує перебіг астми.
Загалом, з ЕS-62 могло б вийти чудова ліки, якби не його значні розміри (близько 240 кДа). Лікарська молекула повинна бути маленькою, і шотландські вчені синтезували бібліотеку невеликих молекул, аналогічних за властивостями ЕS-62. Провівши попередній скринінг in vitro, дослідники вибрали низькомолекулярні сполуки, названі 11a і 12b, які в пробірці пригнічують активацію nexних клітин людини, використовуючи ті ж молекулярні механізми, що і ЕS-62. В експериментах на мишах, у яких спеціально викликали астму, ці сполуки запобігають запалення дихальних шляхів і проникнення еозинофілів в легені.
Молекули з ФХ, подібні ЕS-62, десятиліттями циркулюють в крові заражених людей, не послаблюючи їх здатність боротися з інфекцією. Вони можуть бути безпечніше для здоров'я, ніж імунодепресанти, в тому числі глюкокортикоїди. Їх малі аналоги, 11a і 12b, являють собою, таким чином, перспективний матеріал для створення нових ліків від алергічних захворювань.
Відомо багато інших молекул, за допомогою яких гельмінти регулюють діяльність імунної системи, однак лише для ЕS-62 поки вдалося підібрати дрібні аналоги. Такі молекули легко синтезувати і модифікувати, так що у них великий потенціал. Дослідження знаходяться на початковій стадії, однак отримані результати вселяють надію.
Бажаючим вдатися до гельмінтної терапії слід мати на увазі, що паразити не тільки не лікують від усіх хвороб, але, навпаки, деякі притягують. Так, гельмінтні інфекції часто є сусідами з малярією, туберкульозом і СНІДом. А дослідники з університетів Пенсільванії, Парижа і Единбурга виявили, що гельмінти послаблюють антивірусний імунітет («Science», 2014, 345, 578—582, doi:10.1126 /science.1256942). Вчені заразили мишей паразитом Trichinella spiralis, що мешкають в тонкому кишечнику, і мишачим норовірусом (MNV CW3), який вражає підвздошну кишку. Виявилося, що зараження гельмінтами затримує накопичення Т-клітин, специфічних до вірусу, і робить тварин більш сприйнятливими до вірусної інфекції. Більш того, трихінели підсилюють сприйнятливість і до іншого штаму вірусу, який потрапив в легені, тобто їх вплив зачіпає навіть віддалені від кишечника органи. Підвищення сприйнятливості до вірусів викликає не тільки трихінела, а й інші гельмінти, наприклад H. polygyrus, ще одна мишача кишкова нематода. Молекулярні механізми цього ефекту дослідники з'ясовують.
А ще трихінели впливають на склад кишкової мікрофлори, в тому числі збільшують відносну чисельність лактобацил і клостридій, а кількість Turicibacteraceae скорочується.
Всі ці обставини істотно ускладнюють застосування гельмінтної терапії. Занадто багато факторів доводиться враховувати. І як би не хотілося нам бути ближче до природи і гельмінтів, які б надії ми на них не покладали, ніяких ліків на їх основі поки не отримано.
