27 березня 1999 року американська фірма «Pfizer Iпс.» направила в аптеки новий препарат віагра, призначений для лікування імпотенції. Реклама галаслива, успіх величезний, ціна чимала: 10 доларів за таблетку платили в квітні 1999 року, а з тих пір диво-препарат ще подорожчав. У свідомості споживачів віагра асоціюється з іменами нобелівських лауреатів 1998 року фармакологами Робертом Ферчготом, Луїсом Ігнарро і Феріде Мурадом, хоча, звичайно, вони отримали премію не за розробку препарату від імпотенції, а за відкриття нового ланки в ланцюзі нейробіохімічних процесів, що ведуть до розслаблення гладкої мускулатури. А препарат - це, так би мовити, побічний ефект великої науки.
У цій статті ми розглянемо детально, як працює віагра. Почнемо здалеку - з підручника фізіології. З перших десятиліть XIX століття нерви, що керують нашим тілом, прийнято ділити на анімальні (соматичні) і вегетативні. Анімальні (в точному перекладі з латинської «тварини») нерви управляють скороченнями скелетних м'язів, передаючи їм команди головного мозку, а вегетативні («рослинні») нерви регулюють діяльність органів, що не залежить від волі людини, в тому числі скорочення і розслаблення гладких м'язів. Вегетативні нерви, в свою чергу, діляться на симпатичні і парасимпатичні. Не завжди, але в основному вони функціонують як антагоністи: збудження симпатичних нервів характерно для стресу, високої активності організму, а збудження парасимпатичних нервів - для стану спокою. Стосовно до конкретного випадку парасимпатичні нерви викликають і підтримують ерекцію, а симпатичні їй перешкоджають: в стресовій ситуації краще поберегти фізичні і психічні ресурси організму для вирішення найбільш термінових завдань.
У 1906 році знаменитий англійський фізіолог і гістолог Джон Ленглі, досліджуючи ефекти природних отрут - мускарину з мухомора і нікотину з тютюну, встановив, що вони відтворюють реакції, що виникають при подразненні нервів. Значить, міркував Ленглі, цілком можливо, що і в нормі нервові імпульси передаються за допомогою особливих хімічних речовин. Ці гіпотетичні речовини Ленглі назвав «медіаторами» (посередниками), а речовини «приймаючих» клітин, які, згідно з його теорією, повинні були вибірково зв'язуватися і з медіаторами, і з отрутами, - «рецептивною субстанцією». (Сьогодні ми називаємо їх просто «рецепторами»).
Ще в 1897 році англійський вчений Чарльз Шеррингтон (пізніше його прославили блискучі роботи по фізіології центральної нервової системи, удостоєні в 1932 році Нобелівської премії) припустив, що між нервовим закінченням і кліткою, якою цей нерв керує, є зазор, невелика щілина. Мікроструктурі, що з'єднує (або розділяє) дві клітини, Шеррингтон дав назву «синапс», що приблизно можна перекласти як «застібка». Електричний імпульс не може перетинати синаптичну щілину, стало бути, без хімічного передавача ніяк не обійтися.
Такі передавачі і були знайдені. Англійський фізіолог і фармаколог Генрі Дейл і австрійський фізіолог Отто Леві встановили, що закінчення парасимпатичних нервів виділяють ацетилхолін, який передає команду виконуючій клітці, після чого його руйнує фермент холінестерази (Нобелівська премія 1936 року). Шведський фізіолог Ульф Ейлер, який працював в лабораторії Г.Дейла, встановив в 1946 році, що сигнали симпатичних нервів передає норадреналін - хімічний попередник «гормону стресу» адреналіну (Нобелівська премія 1970 року, разом з Джулиусом Аксельродом і Бернардом Кацем).
Ось тепер ми підібралися впритул до нашої теми. Механізм ерекції відносно простий. Усередині статевого члена розташовані два так званих печеристих (кавернозних) тіла, що нагадують гумові губки. Стінки «печер» і стінки судин, які постачають їх кров'ю, утворені гладкими м'язами. У звичайному «млявому» стані активні симпатичні нерви: судини звужені, в гладких м'язах підтримується тонус. Коли ж з тих чи інших причин активуються парасимпатні нерви «центрального органу», їх закінчення виділяють ацетилхолін. Він, по-перше, пригнічує вивільнення норадреналіну з симпатичного нервового закінчення, а по-друге, діє і сам: розслаблює м'язи. В результаті розширені артерії пропускають в пещеристі тіла потужний струмінь крові, а розслаблення стінок "печер» збільшує їх ємність. Член наповнюється кров'ю, збільшуючись в обсязі в 4-10 разів: виникає ерекція. Коли любовний акт закінчено, парасимпатичний нерв перестає посилати сигнали, а симпатичний, навпаки, активізується. М'язи печеристих тіл скорочуються і вичавлюють кров назад, як воду з губки.
Здавалося б, з урахуванням цієї інфорції придумати ліки від статевого безсилля простіше простого: досить знайти речовину, яка підвищить тонус парасимпатичних нервів.
Дійсно, такі спроби робилися. У 1954 році академік М.Д.Машковский (автор найзнаменитішого в СРСР довідника з лікарських препаратів) отримав новий алкалоїд галантамін, який пригнічує активність холінестерази - ферменту, що руйнує ацетилхолін. Галантамін рекомендували для лікування імпотенції, однак лікування було не дуже-то ефективним через недостатню вибірковость. Закінчень парасимпатичних нервів, що виділяють ацетилхолін, у людини багато...
Відомо, що препарати нітрогліцерину сприяють ерекції. Але знову-таки немає вибірковості: спроба викликати ерекцію введенням великої дози нітрогліцерину призведе до падіння артеріального тиску.
А діє нітрогліцерин, як відомо, через оксид азоту, який виявився одним з ланок в хімічній ланцюжку, з'єднуючого закінчення нерва і м'язову клітку. (Подібні речовини, що передають сигнал як естафету, в якій кожен попередній «учасник» включає синтез наступного, називають «мессенджерами», від англійського слова «посланник».)
Еше в 50-х роках американець Ерл Уілбур Сазерленд встановив, що адреналін і норадреналін активують фермент аденілатциклазу, який перетворює аденозинтрифосфат (АТФ) в циклічний аденозінмоно фосфат - цАМФ (Нобелівська премія 1971 року). Ця речовина служить пусковим сигналом для безлічі процесів, в тому числі і до тих, які призводять до скорочення м'язів.
Мартін Ротбелл і Альфред Джілман (Нобелівська премія 1994 року) продовжили дослідження Сазерленда, збагативши картину новими деталями. Вони показали також, що ацетил холін, реагуючи з деякими рецепторами, активує в м'язовій клітці гуанілатциклазу - фермент, що перетворює гуанозинтрифосфат (ГТФ) в циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ). Він, як і цАТФ, запускає безліч реакцій і, зокрема, діє на протеїнкінази - ферменти, які специфічно приєднують фосфатні групи до білків і таким чином віддають м'язі наказ розслабитися.
До недавнього часу вчені вважали, що холінорецептор впливає прямо на гуанілатциклазу. (У цьому бере участь ще й так званий b-білок, але на нього ми відволікатися не будемо.) Тому цГМФ називали «вторинним месенджером» (первинний месенджер - природно, ацетилхолін.) Тепер ми знаємо, що ацетилхолін, потрапляючи в клітину ендотелію - внутрішнє вистилання судин, - активує NО-синтазу, фермент, який синтезує оксид азоту, а він уже діє на гуанілатциклазу.
У процесі вивчення всіх цих механізмів було знайдено речовину, яка пригнічує руйнування цГМФ саме в еректильнsq тканинs. (За ліквідацію цГМФ відповідає фермент фосфодіестерази.) Не всі ферменти нашого організму так універсальні, як холінестераза. Багато з них тканеспецифічні: в різних тканинах і органах одну і ту ж реакцію проводять схожі, але не ідентичні білки. Можуть відрізнятися і їх властивості. Так і активна речовина віагри силденафіл зупиняє метаболізм цГМФ тільки там, де це потрібно для продовження ерекції.
Однак не будемо забувати, що біосистеми - не автомат, який відповідає на сигнал з військової чіткістю: «так/ні». Вибірковість, строго кажучи, означає, що дія силденафілу найбільш помітно проявляється в печеристих тілах, а не те, що іншим органам і тканинам ця речовина абсолютно байдужа. Безсумнівно, віагра підсилює дію окису азоту і в інших органах, в першу чергу в артеріях. Отже, непомірне застосування препарату може призвести до раптового падіння тиску, як у випадку з нітрогліцерином. Це і відбувається насправді: вже в 1998 році в США зафіксовано кілька десятків смертей, причиною яких став безконтрольний прийом віагри. Адже цГМФ грає важливу роль і в багатьох інших процесах, в тому числі і в тих, які протікають в мозку. Хто знає, чи не подіє непомірне захоплення віагрою на них? Сказане не применшує достоїнств препарату, але продаж його без рецепта, звичайно, повинна бути заборонена.
Поки ми нічого не сказали про те, як «вимикається» сигнал. Куди зникають активні речовини, коли вони стають непотрібними в даній тканині в конкретний час? З оксидом азоту немає проблеми: він зникає дуже швидко, перетворюючись в нітрати і нітрити. Фосфодіестерази, як ми пам'ятаємо, «прибирає» цГМФ. Але було неясно, куди зникає ацетилхолін в ендотелії? У синапсі є холінестераза, що руйнує ацетилхолін після того, як він передасть свій сигнал рецептора. А чи є такий фермент в ендотелії?
Професор В.Г.Скопічев і доктор медичних наук, лаурят Держпремії СРСР В.Б.Прозоровський займалися вивченням відомого інсектициду карбофосу - його токсичної дії на дрібні судини. Вони припустили, що карбофос та інші фосфорорганічні отрути можуть впливати на ендотелій, гальмуючи активність холінестерази. (Таке гальмування було показано in vitro.) Але щоб довести це, треба було спочатку з'ясувати, чи є холінестераза в клітинах ендотелію.
Якщо «запропонувати» клітці замість ацетилхоліну його сіросовмістну похідну - ацетілтіохолін, холін-естераза буде розщеплювати і його, причому видасть продукти, які можна виявити спеціальним фарбуванням. Виявилося, що холінестераза в ендотеліальних клітинах є. Але найцікавіше, що вона синтезується не в самих клітинах, а потрапляє в них з крові. У місці захоплення на клітці утворюється випучення, а потім і мембранний пухирець, що містить розчин ферменту в плазмі. (Такий процес називається піноцитоза.) Бульбашка мігрує в глиб клітки, фермент робить свою справу і врешті-решт, відпрацювавши свій ресурс, викидається з клітини шляхом зворотного процесу - екзоцитозу в сторону, протилежну просвіту судини.
Дивно, як багато загадок містить всім відоме явище. І хто знає, скільки загадок ще попереду?