Як би ми не боролися за загальне рівноправ'я, при профілактиці і лікуванні хвороб доводиться враховувати генетичні відмінності між народами і расами. Сам перелік захворювань, до яких схильні представники етнічних груп, залежить від особливостей їх генома. Враховувати ці особливості потрібно і при призначенні ліків. Правильно підбирати фармакологічні препарати допоможе нова наука - фармакогеноміка.
Етнічний поліморфізм
Вважається, що раси виникли в результаті накопичення безлічі дрібних генетичних відмінностей у жителів різних географічних регіонів. Поки люди жили разом, явлені у них мутації поширювалися по всій групі. Після поділу груп нові мутації в них виникали і накопичувалися незалежно. Число накопичених відмінностей між групами пропорційно часу, який пройшов з моменту їх поділу. Це дозволяє датувати події популяційної історії: міграції, об'єднання етносів на одній території і інші. Завдяки методу «молекулярних годин» палеогенетики змогли встановити, що Homo sapiens як біологічний вид утворився 130-150 тис. років тому в Південно-Східній Африці. На той момент предкова популяція сучасної людини не перевищувала двох тисяч одночасно живучих особин. Близько 60-70 тис. років тому почалися міграція людини розумної з африканської прабатьківщини і формування гілок, що ведуть до сучасним рас і етносів.
Після того як люди вийшли з Африки і поширилися по всій земній кулі, вони протягом багатьох поколінь жили в порівняльній ізоляції один від одного і накопичували генетичні відмінності. Ці відмінності досить виражені, щоб по них можна було визначити етнічну приналежність людини, але вони відбулися не дуже давно (в порівнянні з часом утворення виду) і тому неглибокі. Вважається, що на частку расових особливостей припадає близько 10% від всіх генетичних відмінностей між людьми на Землі (інші 90% припадають на індивідуальні відмінності). І все ж за десятки тисяч років людина зуміла адаптуватися до різних середовищ існування. На певній географічній території виживали і закріплювалися найбільш пристосовані до неї індивіди, всі інші або не витримували і йшли на пошуки більш комфортного місця проживання, або деградували і зникали з історичної арени. Безумовно, подібна багатовікова адаптація не могла не залишити оригінального відбитку на генетичному апараті представників кожної раси і етносу.
Деякі приклади генетичних міжрасових відмінностей добре відомі. Гіполактазія - розлад травлення, при якому в кишечнику не виробляється фермент лактази для розщеплення молочного цукру. Від цієї недуги страждає близько третини дорослих українців і росіян. Справа в тому, що спочатку у всіх людей вироблення цього ферменту припинялася після закінчення грудного вигодовування, а здатність пити молоко з'явилася у дорослих в результаті мутації. У Голландії, Данії чи Швеції, де давно розводять молочні породи корів, 90% населення п'є молоко без будь-якої шкоди для здоров'я, а ось в Китаї, де молочне скотарство не розвинене, - тільки 2-5% дорослих.
Не менш відома ситуація з алкоголем. Його перетворення відбуваються в два етапи. На першому алкоголь - дегідрогеназа печінки перетворює спирт в ацетальдегід, що викликає неприємні відчуття. На другому етапі інший фермент, ацетальдегідрогеназа, окисляє альдегід. Швидкість роботи ферментів задається генетично. У азіатів поширене поєднання «повільних» ферментів першого етапу з «повільними» ферментами другого етапу. Через це спирт довго циркулює в крові, і в той же час підтримується висока концентрація ацетальдегіду. У європейців зворотне поєднання ферментів: і на першому, і на другому етапах вони дуже активні, тобто алкоголь розщеплюється швидко і рівень ацетальдегіду менше.
У росіян, до прикладу, свій шлях. Половина росіян - носії європейських «алкогольних» генів. Зате в іншої половини швидкість переробка етанолу поєднується з повільним окисленням ацетальдегіду. Це дозволяє їм повільніше п'яніти, але при цьому накопичувати в крові більше токсичного альдегіду. Подібне поєднання ферментів призводить до більш високого споживання спиртного - з усіма наслідками сильної інтоксикації.
На думку вчених, у азіатських кочівників, які знали алкоголь тільки у вигляді перебродившого кобилячого молока, в процесі еволюції закріпився інший фермент, ніж в осілих європейців, що мають давню традицію виробництва більш міцних напоїв з винограду і зерна.
Слід зазначити, що так звані хвороби цивілізації - ожиріння, діабет, серцево-судинні порушення - з'явилися в якомусь сенсі через ненавмисну зневагу власними етнічними особливостями, тобто стали розплатою за виживання в чужому середовищі проживання. Наприклад, народи, що живуть переважно в тропічній зоні, споживали їжу з низьким вмістом холестерину і майже без солі. При цьому у них з частотою до 40% були присутні вигідні варіанти генів, що сприяють накопиченню в організмі холестерину або дефіцитної солі. Однак при сучасному способі життя ця особливість стає фактором ризику атеросклерозу, гіпертонії або загрожує надмірною вагою. У європейській популяції подібні гени зустрічаються з частотою 5-15%. А у народів Крайньої Півночі, їжа яких була багата жирами, перехід на європейську високовуглеводну дієту призводить до розвитку діабету і супутніх захворювань.
Вельми показовий і повчальний приклад демонструє всьому світу країна іммігрантів. Повний букет всіх зазначених вище патологічних станів, званий ще метаболічним синдромом, - найпоширеніше захворювання в США. Їм страждає кожен п'ятий американець, а в окремих етнічних групах хворі зустрічаються ще частіше. Залишається лише сподіватися, що ефект «плавильного котла народів» пошириться і на етнічний генофонд, який зуміє пристосуватися до природних особливостей цього регіону і стилю життя в залежності від соціально-економічних умов.
Пігментація шкірних покривів теж може мати відношення до «хвороб цивілізації». Світла шкіра з'явилася в результаті накопичення мутацій у людей, які змінили південне місцепроживання на більш віддалені, північні території. Це допомогло їм компенсувати недолік вітаміну D, який виробляється в організмі під дією сонячних променів. Темна шкіра затримує випромінювання, тому її нинішні власники, опинившись в північних регіонах, в потенційно більшою мірою схильні до рахіту і, можливо, інших порушень через нестачу вітаміну D.
Таким чином, спадковий поліморфізм - це закономірний результат природного відбору, коли в боротьбі за існування людина завдяки випадковим мутаціям пристосовувався до зовнішнього середовища проживання і виробляв у себе різні механізми захисту. Оскільки більшість народів, крім найбільших і розсіяних, жили в межах однієї географічної зони, придбані від покоління до покоління протягом тисячоліть ознаки закріплювалися генетично. У тому числі і ті ознаки, які на перший погляд здаються небажаними або можуть сприяти важких захворювань. Подібний генетичний компроміс, може бути, і безжалісний для окремих індивідів, але сприяє кращому виживанню популяції в конкретному зовнішньому середовищі і збереженню виду в цілому. Якщо якась мутація дає вирішальну репродуктивну перевагу, то її частота в популяції буде прагнути до зростання, навіть якщо вона призводить до хвороб. Зокрема, носії дефектного гена серповидноклітинної анемії, що живуть в країнах Середземноморського басейну з широким розповсюдженням малярії, захищені відразу від цих двох хвороб. Ті, хто успадкував від обох батьків обидва мутантних гена, не виживуть через недокрів'я, а ті, хто отримав від батька з матір'ю дві копії «нормального» гена, з великою часткою ймовірності помруть від малярії.
Ліки для різних народів
Отже, оскільки кожен народ сформувався в певних умовах і адаптований до них, етнічна приналежність пацієнта може підказати лікаря більш ймовірний діагноз або більш ефективні ліки. В останні роки розгорнулася широка медична дискусія по делікатному з точки зору етики питання про значущість расових чинників в медичних дослідженнях. Багато лікарів і дослідники зараз просто побоюються враховувати расову приналежність при призначенні курсу лікування, не бажаючи потрапити під приціл занадто завзятих поборників етнічної рівноправності. Іноді на догоду «політичної коректності» спотворюється епідеміологічна оцінка тих чи інших захворювань або ігноруються, з тими ж самими благими намірами, расово-генетичні відмінності, що в кінцевому рахунку саме і завдає шкоди окремим етнічним групам населення.
З іншого боку, багато фахівців цілком обгрунтовано вважають, що не завжди потрібно надавати великого значення аналізу ДНК. На їхню думку, методи фармакогенетики доречні тільки для оцінки расової приналежності людей, що народилися і проживають в певній географічній області. У тих регіонах, де за останні століття часто відбувалися переселення, завоювання і работоргівля, гени сильно перемішалися, і виявити чутливість хворих до ліків занадто складно або невиправдано дорого. Наприклад, у жителів США, які називають себе афроамериканцями, може бути від 20 до 80% «африканських» генів, а у 30% американців, які вважають себе білими, не більше 90% від генетичного набору, характерного для європейців.
До того ж серед практикуючих лікарів ще даються взнаки стереотипи про дієвість конкретних ліків для кожного захворювання. У цих уявлень глибокі історичні корені. Вони ідуть до тих часів, коли медичні школи тільки виникали. Багато з них розташовувалися на островах (наприклад, Коссе, Кніді, Родосі, Сицилії) з генетично однорідним, мабуть, населенням. Та й інші етноси були ще порівняно нечисленні і проживали в компактному, а головне, замкнутому середовищі. В таких умовах єдині стандарти лікування цілком виправдані, і подібні симптоми захворювання у кровних в загальному родичів автономної популяції з успіхом усували одним і тим же вдало підібраним зіллям. З тих пір пройшло дуже багато часу, і тепер ліки можуть бути досить ефективним для однієї людини і абсолютно не діяти на іншу.
Навряд чи зараз можна сумніватися в тому, що генетичні чинники сильно впливають на терапевтичну ефективність препаратів і на виникнення побічних явищ при лікуванні. А використання нового арсеналу генетичних прийомів і знань дозволяє достовірно виявляти різницю в ступені і якості сприйняття одних і тих же ліків не тільки між різними расами, але і для кожної етнічної групи всередині цих рас. І якщо вченим вдалося однозначно визначити внесок рас в генотип потомства навіть в разі міжрасового шлюбу, Фармакогенетичний підхід виявляється воістину універсальним інструментом, за допомогою якого можна практично для кожного хворого вибрати лікарський препарат, встановити для нього оптимальну дозу і спрогнозувати терапевтичну ефективність.
Ось приклад. У травневому номері «Скандинавського журналу гастро-ентерологіі» за 2003 рік описана різна реакція японців і шведів на антихелікобактерну терапію при виразковій хворобі. Подвійна схема лікування (омепразол + кларитроміцин) виявилася ефективною у 93% шведів, а у японців позитивну дію спостерігалося лише в 63% випадків.
Цікаві результати по фармакогеноміці і міжпопуляційному вивченні генетичних хвороб у євреїв опубліковані в жовтневому номері американського «Журналу Національної медичної асоціації» за 2002 рік. Так, у євреїв-ашкеназі (з європейським корінням) були виявлені більш серйозні обмінні і неврологічні генетичні захворювання в порівнянні з євреями-сефардами (народженими на Близькому Сході і в Північній Африці). Зокрема, від 10 до 12% ашкеназі, обстежених в Ізраїлі і Сполучених Штатах, мають високу схильністю до шизофренії, тоді як в цілому для білої популяції США цей показник не перевищує одного відсотка. Крім того, ашкеназі набагато більше, ніж інші люди, ризикують постраждати від серйозного захворювання крові, якщо для медикаментозного лікування шизофренії вони користуються ліками «клозапин».
Нещодавно офіційні інстанції вперше визнали, що лікування представників різних етнічних груп вимагає застосування різних ліків. Йдеться про Управління з контролю якості харчових продуктів і медикаментів США (FDА), яке в липні 2004 року схвалило перші «етнічні ліки» для лікування серцевої недостатності у представників негроїдної раси - препарат «BiDil». Дослідження під назвою A-HeFT (Аfrican American Heart Failure Trial) завершилося достроково - позитивні результати були очевидні. Як відомо, представники негроїдної раси вдвічі частіше порівняно з білими страждають від серцевої недостатності. Крім того, вони набагато менш сприйнятливі до дії інгібіторів ангіотензин-перетворювального фактора (АПФ) - препаратів, часто використовуваних для лікування гіпертонічної хвороби. Одна з можливих причин полягає в тому, що в організмі представників негритянської раси утворюється менше оксиду азоту - речовини, що розширює судини. «ВiDil», розроблений американською компанією «NitroMed», здатний компенсувати брак оксиду азоту в організмі, оскільки складається з ізосорбіду динітрату - донора оксиду азоту і гидралазина - антиоксиданту і вазоділататора. Терапевтична дія "BiDil" засноване на розширенні судин і на те, що у пацієнтів в меншій мірі гальмується утворення оксиду азоту. В ході клінічних випробувань виявилося, що при лікуванні афроамериканців препарат ефективний в 66% випадків, але його лікувальну дію практично не поширювалося на представників білої раси.
Терапевтичне вікно
Ефективність препарату багато в чому визначається його концентрацією в крові, тобто залежить від генетично контрольованої активності ферментів печінки, що перетворюють лікарські речовини. Нерідко цим пояснюється те, що хворі по-різному реагують на одну і ту ж дозу. Тому для багатьох препаратів встановлені верхні і нижні межі концентрацій, в межах яких терапевтична ефективність максимальна, - так зване терапевтичне вікно. Кожна етнічна популяція поліморфна, в ній є фенотип з швидким або повільним метаболізмом лікарської речовини. У різних людей швидкість переробки і видалення одних і тих же ліків може відрізнятися в десятки разів. Найбільш важливі відмінності в швидкості ацетилювання і різних типів окислення лікарських речовин.
Поліморфізм ацетилювання був виявлений при вивченні протитуберкульозного препарату ізоніазиду. У хворих з швидким метаболізмом ацетільная група приєднується до цих ліків більш ніж удвічі швидше, ніж у пацієнтів з повільним метаболізмом. Пізніше було показано, що у друге порушено ацетилювання і багатьох інших фармпрепаратів. Виявилося також, що у пацієнтів з повільним метаболізмом частіше виникають побічні явища, наприклад, периферична нервова система уражається в сім разів частіше, ніж у «швидких», оскільки через знижену швидкость руйнування препарату їм були потрібні більш низькі дози, а вони отримували стандартні. Що стосується міжрасових відмінностей, то частка повільних фенотипів в європейських популяціях становить 59%, в афроамериканських - близько 55%, в монголоїдних - 10-22%.
Окисленням лікарських речовин займається система ферментів - цитохром Р450 (СYР450). Через 450 проходить більшість лікарських препаратів. Ця система поліморфна: є більше 50 варіантів її компонентів. Приблизно у 7,5% представників білої раси активність Р450 знижена, в результаті чого у них частіше розвиваються побічні ефекти, пов'язані з передозуванням лікарських препаратів. У монголоїдні популяціях повільний фенотип зустрічається ще частіше. А ось серед негритянських пацієнтів, навпаки, переважає швидкий тип ферментної активності, і їм потрібні підвищені дози медикаментів.
Перспективи фармокомерції
Подібні дослідження було б непогано проводити для кожних нових ліків, так як більш точні показання до застосування дозволять відсіяти пацієнтів, для яких конкретний препарат, швидше за все, виявиться недостатньо ефективним або навіть небезпечним через небажані побічні дії. Тоді фармакологічні компанії зможуть проводити менш масштабні, більш швидкі, а відповідно і дешеві клінічні випробування. Крім того, розібравшись з дією препарату на різні етнічні групи, наступне ліки можна модифікувати під їх генетичні особливості. А найголовніше для фарміндустрії те, що при появі нового медикаменту на ринку його репутація вже не постраждає, та й авторитет виробника збережеться.
До всього іншого, облік етнічних особливостей впорядкує маркетингову стратегію компаній. Їм доведеться враховувати структуру захворювань в тих країнах, на ринки яких вони припускають поставляти нові ліки. Це, до речі, благотворно позначиться на результативності продажів, оскільки компанії не будуть безуспішно пробиватися на регіональні ринки, де той чи інший препарат недостатньо затребуваний через сформовані в регіоні співвідношення хвороб. Якщо в США найбільші продажі припадають на психотропні ліки та медикаменти, що знижують рівень холестерину, то це не означає, що відповідні їм захворювання лідирують і в усьому іншому світі. У нас, наприклад, найбільший попит на спазмолітики, антигіпертензивні препарати та антибіотики. Якщо скептикам місцеві реалії здадуться не настільки переконливими, зауважимо, що в Західній Європі найкраще розходяться антациди і противиразкові засоби, а також анальгетики.
