Небезпечні хімічні речовини оточують нас всюди, а тим часом людина рідко звертає на них увагу: адже його тіло з голови до п'ят покрито шкірою. Цей важливий орган прекрасно справляється зі своєю захисною функцією, і дослідникам звичайно ж цікаво, як йому вдається створювати бар'єр між навколишнім середовищем і живими клітинами органів і тканин.
Є контакт зі шкірою
Нагадаємо, що шкірний покрив складається в основному з трьох шарів. Верхній - це умовно мертві клітини: зневоднені, вони тим не менш дихають, в них функціонують деякі ферменти. В клітини верхнього шару перетворюються з плином часу живі клітини епідермісу, які лежать нижче. А глибше всіх знаходиться дерма - базовий шар, пронизаний мікросудинами і капілярами.
Процес впливу речовин на шкіру схематично представлений на рис.1. Під «хімікатами з навколишнього середовища» кожен читач може розуміти те, що потрапляє на його руки найчастіше: автолюбителі - бензин і масла, домогосподарки - миючі засоби, садівники - добрива і пестициди.
Ступінчатий захист шкіри
Хімічні компоненти, що контактують з шкірою, в першу чергу впливають на ороговілі шкірні лусочки, у яких є своя функція: вони закривають проходи в міжклітинний простір. Не всякій речовині, адсорбованій на них, вдається подолати цю перешкоду, тим більше що відразу під верхнім шаром шкіри знаходиться ефективний бар'єр, який заважає проникненню води (а значить, і розчинених в ній речовин) в тіло. Це міжклітинний шар жироподібних сполук - ліпідів, товщиною приблизно 0,02 мікрона.
Наявність такого бар'єру підтверджують вимірювання рН шкіри: в процесі занурення в неї електрода цей показник змінюється дуже істотно. Якщо на поверхні значення рН близько до 6,0 (слабо кисле середовище), то на кордоні з епідермісом воно знижується до 4,5 (рис.2), тому що в складі ліпідів є залишки жирних кислот. Якщо ж занурити електрод ще глибше, реакція середовища знову стає близькою до нейтральної: рН досягає величин 7-7,5. Така особливість нормальної шкіри, хоча взагалі-то її рН - дуже нестабільний і чутливий параметр: він змінюється від механічного впливу, вологості повітря або опромінення шкіри ультрафіолетом.
А то, що саме ліпіди перешкоджають проникненню води всередину, можна підтвердити експериментально. Для цього на поверхню нормальної шкіри наносять водний розчин йодистого натрію, до складу якого входить радіоактивний ізотоп I131. За проникненням іонів йоду (а значить, і молекул води) в глиб епідермісу можна стежити за допомогою мікродозіметра. Якщо обробити одну ділянку поверхні тіла ефіром, в якому ліпіди добре розчиняються, а інший залишити недоторканою, то видно, що ізотоп йоду проникає в товщу шкіри на цих ділянках з різною швидкістю (рис.3). Знежирена шкіра через годину вбере в себе до 40% розчиненого ізотопу, а через шість годин - 80%, в той час як навіть за вісім годин крізь необроблену поверхню іони йоду, а отже, і молекули води в епідерміс практично не проникнуть.
Загалом, шар міжклітинних ліпідів - перешкода дійсно серйозне. Однак якщо він порушений, то будь-який хімікат може проникнути крізь зовнішні лусочки і заповнити пори в міжклітинному просторі епідермісу, використовуючи в тому числі і обхідні шляхи - волосяні фолікули, протоки потових і сальних залоз (рис. 4).
Що ж відбувається, коли «хімікату з навколишнього середовища» вдалося подолати першу перешкоду?
Речовини, що впливають на шкіру, можна розділити на гідрофільні, які менш небезпечні для неї, і гідрофобні - вони проникають через шкіру краще, так як долають ліпідний бар'єр без особливих проблем.
Гідрофільні речовини, що проникли в глибокі шари епідермісу і досягли кровоносних судин дерми, зазвичай виводяться з організму з сечею через нирки. Сама шкіра в їх знешкодженні майже не бере, якщо, звичайно, ці речовини не відносяться до хімічно агресивних: сильні кислоти або лугу, як відомо, викликають опіки будь-яких тканин, і першою від них страждає шкіра, захищаючи лежачий під нею шар.
Якщо ж ми маємо справу з менш їдкою речовиною, то за його долею в товщі шкіри можна простежити. Як приклад візьмемо нітрогліцерин - діючу основу спеціального лікувального пластиру. Коли ця речовина позначена ізотопом С14, його з легкістю виявляють в різних біологічних рідинах. Наклавши пластир на шкіру і зробивши потім аналізи крові і сечі, вдалося встановити, що в плазму крові потрапляє приблизно 87% ізотопу, а з сечею виводиться близько 82%. З цього випливає, що клітини шкіри переробляють тільки 10-15% лікарського препарату, а в кров'яному руслі вступає в метаболізм не більше 5% речовини.
Багато це чи мало - 10-15%? Якщо кінцеві продукти метаболізму йдуть на оновлення структур клітин або, принаймні, нетоксичні, то все в порядку. А ось коли в шкірі «застряє» 10-15%, скажімо, отрутохімікату, це може позначитися на ній не кращим чином: якщо речовина або продукти його метаболізму токсичні, роздратування, а то і виразок не уникнути.
Однак гідрофільні речовини - це ще півбіди. Мало того що гідрофобні сполуки без зусиль долають ліпідний бар'єр, так ще й боротися з агресивними молекулами доводиться в основному нашому покривному органу. Головну роль відіграють тут ферменти - монооксигенази, що містяться в епідермісі. Вони намагаються окислити непрошених гостей так, щоб у молекул з'явилися гідроксильні групи і вони стали гідрофільними.
Якщо це не вдається, то в результаті метаболізму з цими речовинами протікає ряд реакцій з утворенням азото- або сірковмісних сполук. Багато хімічних продуктів, наприклад пестициди, накопичуються при цьому в шкірі і можуть стати потенційними джерелами її руйнування, алергії та інших патологій.
Переваги трансдермальною терапії
Експерименти, які дозволили розібратися в механізмах, що забезпечують захисну функцію шкіри, привели до створення нового напряму в способах прийому ліків - трансдермальної терапії.
Раніше ліки наносили на шкіру в основному для того, щоб лікувати її саме (наприклад, при екземі), але пізніше стало зрозуміло: шкірний покрив - прекрасний шлях доставки багатьох лікарських речовин. Особливо він ефективний, коли потрібно створити їх високу концентрацію в якійсь конкретній зоні, наприклад при болях в суглобах, уражених артритом. Крім того, при введенні через шкіру ліки не дратують травний тракт, а значить, знижується ризик появи внутрішніх кровотеч. Більш того, іноді при новому способі доставки речовин вдається обійти навіть печінку, що теж важливо: орган, одна з головних задач якого полягає в детоксикації організму, при оральному введенні руйнує деякі лікувальні компоненти так швидко, що за адресою вони майже не потрапляють.
Перші промислові трансдермальні ліки з'явилися в кінці 70-х років. Вони служили для попередження інфаркту, і робили їх саме на основі нітрогліцерину, швидкість виділення якого через мембрану з дрібними отворами (0,2-0,5 мікрон) вдавалося контролювати. Подібні пластирі виявилися зручними для пацієнтів: нітрогліцерин в таблетках часто викликає небажані побічні ефекти, тому його приймають з великою обережністю навіть ті, кому він дійсно необхідний. Більш того, при новому способі введення правильно дозувати цей препарат виявилося простіше.
При традиційному оральному введенні концентрація ліків в плазмі крові хворого змінюється від максимуму незабаром після прийому таблетки, до значень, близьких до нуля перед наступним прийомом (мал. 5). Застосовуючи лікарський пластир, подібних стрибків можна уникнути: оскільки речовина надходить у кров поступово, його концентрація в кров'яному руслі завжди залишається в заданій терапевтичній зоні. Передозування або падіння концентрації до занадто низького рівня не відбувається.
Ліки, схожі на крем
Що й казати, лікувальний пластир - річ зручна. Однак для більшості ліків, як і для інших речовин, шкіра - бар'єр майже нездоланний. Лише природні алкалоїди, такі, як нікотин, майже не помічають його і безперешкодно всмоктуються через шкіру в кров (до речі, саме на цьому ефекті заснована дія знаменитого антинікотинового пластиру, який багатьом допоміг кинути палити). Щоб ввести таким способом речовину що має іншу природу, доводиться проявити винахідливість - не випадково трансдермальні ліки за своєю консистенцією, а багато в чому і за складом схожі на косметичні креми. Адже і ті і інші розробляють фахівці, які добре вивчили особливості шкіри.
Залежно від того, які саме речовини пропонують шкірі і від того, якій тканині вони адресовані, лікарські компоненти «упаковують» трохи по-різному. Проте практично всі креми представляють собою емульсії одного з двох типів: масла у воді або води в маслі. А щоб вони не розшаровується, в рецептуру включають поверхнево-активні речовини (ПАР).
Втім, у ПАР в якості складових крему є й інша функція: вони впливають на проникність клітинних мембран і, отже, впливають на дихання і живлення клітин. Крім того, присутність ПАР зменшує поверхневий натяг води в шкірі, що дозволяє водорозчинним компонентам крему краще проникати до живих клітин епідермісу і взаємодіяти зі структурами, які беруть участь в регуляції синтезу внутрішньоклітинних і міжклітинних ліпідів.
Існує безліч поверхнево-активних речовин, і всі вони ведуть себе в складі емульсії дещо по-різному, особливо в поєднанні один з одним. Ця особливість ПАР дозволяє підбирати варіанти, які здатні забезпечити оптимальне перенесення ліків. Прикладом, на якому добре видно, як співвідношення між двома ПАР в рецептурі впливає на процес дифузії в шкірі, може служити перенесення в її глибокі шари відомого антибіотика тетрацикліну (рис.6). Він володіє флуоресцентними властивостями, і за проникненням речовини вглиб спостерігають за інтенсивністю світіння різних шарів шкіри в ультрафіолетовому світлі.
Змінюючи співвідношення між двома емульгаторами, на основі масла і води готують композиції з різними колоїдними структурами. Залежно від розміру часток емульсії такі композиції умовно називають кремом (середній розмір часток близько 100 мкм), гелем (10 мкм) або мікроемульсією (0,1 мкм). Результати досліджень, представлені на рис.6, переконливо показують, що чим дрібніше частинки в складі косметичного або лікувального крему, тим краще проникають вони в глибокі шари шкіри і тим ефективніше перенесення ліки.
Науковими досягненням по доставці корисних компонентів крему і ліків через всі шкірні бар'єри стала упаковка їх в ліпосоми, які часто діють не тільки як носії, але і як активні інгредієнти. Ці крихітні кульки складаються з молекул, орієнтованих своїми полярними «головками» у водне середовище, а нейтральними «хвостами» до жиророзчинних речовин або один до одного. Завдяки такій особливості молекул за допомогою ліпосом зручно емульгувати не розчинні у воді компоненти крема без застосування інших органічних речовин і при необхідності капсульовати водорозчинні ліки та зволожувачі.
Самі ліпосоми можна розділити на три основні групи: в першу входять ліпосоми, що складаються з фосфоліпідів (наприклад, фосфоліпідів сої або яєчного жовтка), в другу - катіонні ліпосоми, утворені молекулами довголанцюжкових аліфатичних амінів (С12 - С22), що містять дві або три гідроксильні групи . До третьої групи відносять неіонні ліпосоми (ніосоми) - найчастіше це продукти взаємодії неіонних ПАР (наприклад, несучих поліоксіетіленовой ланцюга) з холестеролом. Так що у виробників кремів є багатий вибір «пакувального матеріалу» для ліків, вітамінів, масел і водних екстрактів, які потрібно доставити в глибокі шари шкіри або навіть крізь неї.
Лікувальний крем - біг з перешкодами
Коли речовини лікувального пластиру або крему контактують з живими клітинами епідермісу, вони запускають відразу кілька різних процесів. Зокрема, густий крем або мазь закупорює пори, утруднюючи повітряне дихання клітин, і тоді вони починають споживати енергію в анаеробному режимі. Це сприяє накопиченню в клітинах молочної кислоти (як в м'язах бігуна на довгій дистанції), а її надлишок, в свою чергу, зміщує внутрішньоклітинний рН в бік більш низьких значень. При зниженні рН іонні насоси в мембрані клітин активізуються, а значить, посилюється приплив до цим клітинам нових поживних речовин, причому як зсередини, так і зовні. В результаті клітини стають здатні засвоювати компоненти крему або ліки.
Процес буде протікати більш ефективно, якщо шкіра добре зволожена, або, як кажуть фахівці, гідратована. Шар крему або пластир вирішують і цю проблему - адже вони змінюють процес випаровування води з поверхні тіла (рис.7). Швидкість виділення поту зменшується, і ті, що зібралися в капілярах крапельки розподіляються в міжклітинному просторі епідермісу.
З токсикологічної точки зору це, правда, не дуже добре, зате компоненти крему починають активніше проникати в товщу шкіри. Поки відносна вологість шкіри невисока, вода сорбируется в областях, де більше полярних функціональних груп (наприклад, пептидних), а при більш високій вологості вона утворює тонкі плівки і включається у вигляді кластерів в білкові структури. При надлишку міжклітинної вологи вода проникає крізь оболонку клітини всередину (осмотичний ефект), клітка розширюється і продовжує збільшуватися в об'ємі до тих пір, поки знову не наступить рівновага між тиском зсередини і зовні. Ступінь набухання клітини залежить від здатності містних в ній речовин адсорбувати воду, а також від еластичності оболонки. Гідратація шкіри створює сприятливі умови для доставки до живих клітин ліків і поживних речовин ззовні.
Коефіцієнт дифузії речовин в гідратірованній шкірі більше, ніж в сухий, а отже, вище швидкість проходження крізь покриви компонентів крему і ліків.
Бар'єрний шар шкіри являє собою двофазну систему, що складається з гідратованого шару і лежачого під ним шару ліпідів. При цьому неполярні компоненти крему (масла і деякі вітаміни) розчиняються в неполярній ліпідній матриці і дифундують в ній. Полярні речовини (вода, гліколі) проходять через водні шари, але дифузія водорозчинних речовин сильно утруднена. Адже вільної води в шкірі практично немає, вона включена, як правило, в білкові структури. Звідси випливає, що без хорошої гідратації білків користі від водорозчинних компонентів крему буде небагато. Це свідчить про важливу роль ПАР та інших органічних компонентів з невеликою довжиною ланцюга в складі композиції.
Проникаючи в глибокі шари шкіри, компоненти крему можуть надавати пряму стимулюючу дію на клітини і судини, причому іноді речовини, що становлять композицію, діють як би поодинці, а іноді бажаний ефект досягається тільки в результаті їх спільного впливу. Продукти, які не засвоюються клітинами шкіри і не вступають ні в які реакції після попадання в кров'яне русло, видаляються потім через нирки, лімфатичну систему, потові і сальні виділення.
Чи добре нашій шкірі
Загалом немає ніяких сумнівів, що шкіра захищає організм від агресивних зовнішніх впливів і в той же час іноді допомагає доставляти всередину лікарські речовини. Але для того щоб вона могла добре справлятися з цими завданнями, слід подбати про саму шкірі, враховувати її будова і особливості функціонування при розробці рецептури кремів і особливо лікувальних пластирів.
Про стан шкірного покриву можна судити, наприклад, по інфрачервоним (ІЧ) спектрами (рис.8). Так, широка смуга поглинання в зоні частот близько 3300 см-1 може розповісти про ступінь гідратації шкіри, інтенсивні піки між 3100 і 2700 см-1 характеризують коливання С-Н-зв'язків і служать важливим індикатором стану ліпідного шару - ступеня його впорядкованості або дезорганізації. Область спектра між 1800 і 1000 см-1 відображає особливості амідних зв'язків білків - тут найбільш сильно виражені коливання С = О (1650 см-1) і N-Н-зв'язків (1550 см-1). Поглинання в діапазоні частот від 1200 до 1000 см-1 характеризує коливання С-С-зв'язків ліпідних ланцюгів.
За інтенсивністю піків ІК-спектрів, а також по їх зміщення можна робити висновки про стан шкіри після різних фізичних або хімічних впливів на неї. Однак це предмет роздумів для фахівців. Що ж стосується повсякденного життя, то у відповідності зі схемою на рис.1 читачам рекомендується контактувати тільки з корисними (і приємними) хімічними речовинами. Можна користуватися косметичними засобами, якщо є необхідність - застосовувати трансдермальні лікарські форми, але в міру сил слід уникати контактів з агресивними «хімікатами з навколишнього середовища». Особливо небажано їх вплив на шкіру відразу після використання поживних кремів - адже косметичні композиції підвищують проникність шкіри для самих різних речовин. Нехтувати спеціальними засобами захисту в подібній ситуації ні в якому разі не слід.
