Добре відомо, що багато хвороб викликаються вірусами. Грип, кір, вітрянка, поліомієліт, ящур, віспа (не так давно ліквідована на всій земній кулі), навіть деякі форми злоякісних пухлин... Цей список легко продовжити. Причина багатьох захворювань рослин - також віруси. Чому ж віруси - об'єкти розміром близько десятитисячної частки міліметра (або ще дрібніше) - можуть бути хвороботворними агентами? Чому кожен з них має свої особливості і вражає лише деякі тканини і органи певних організмів?

У самому схематичному вигляді вірус - це спадкова речовина (ДНК або РНК), що укладена в оболонку, що складається з білків, ліпідів і вуглеводів (у деяких вірусів останні два компонента або один з них можуть бути відсутні). Пристрій вірусів підпорядковано головній меті - забезпечити відтворення потомства. При цьому, однак, є істотне обмеження: віруси позбавлені багатьох якостей, обов'язкових для будь-якого самостійного організму. Наприклад, вони не вміють самі синтезувати білки, оскільки позбавлені рибосом та інших найважливіших пристосувань, необхідних для цієї діяльності. Не можуть вони і акумулювати енергію поживних речовин у вигляді «вільно конвертованої біологічної валюти» - аденозинтрифосфорної кислоти (АТФ). Через відсутність цих та деяких інших найважливіших здібностей всі віруси - облігатні паразити: вони можуть розмножуватися тільки в живих клітинах або, принаймні, при наявності численних компонентів, витягнутих з таких клітин. Паразитуючи в клітці, яку в цьому випадку називають клітиною-господарем, вірус може викликати в ній більш-менш серйозні порушення, що нерідко закінчуються загибеллю. У свою чергу, хвороба або загибель заражених клітин може призводити до порушення функцій відповідних органів і тканин, які лікар (ветеринар, агроном) діагностує як те чи інше захворювання.

Як вірус знаходить собі господаря

Уже сам факт, що різні віруси викликають різні хвороби, тобто ураження різних органів і тканин, підказує: у кожного вірусу є свої переважні клітини-господарі. Перше, що вірус повинен зробити, - це заразити відповідну клітку. А щоб заразити, потрібно як мінімум в неї попасти. Завдання це не з легких. Клітина оточена мембраною - двошаровою ліпідною плівкою, в яку вбудовані різноманітні білки; є там і вуглеводні компоненти. Мембрана не дає вийти назовні внутрішньоклітинному вмісту, крім, зрозуміло, відходів і речовин, які спеціально виробляються клітиною, щоб бути виділеними. Але вона ж захищає клітину і від непроханих гостей, в тому числі вірусів.

Якогось універсального способу проникнення вірусів в клітину немає. Кожен вірус знаходить власну відмичку. Проте в більшості випадків він спочатку відшукує свого господаря за особливостями хімічного складу плазматичної клітинної мембрани. Як вже говорилося, в ній є різноманітні білки і вуглеводи. У незараженной клітці вони виконують життєво важливі функції: сприяють проникненню в клітину поживних та інших корисних речовин, забезпечують взаємопізнавання клітин і взаємодія їх з компонентами міжклітинного середовища, необхідними для регуляції внутрішньоклітинного обміну речовин, побудови органів і так далі. На ці молекули, що знаходяться на клітинній поверхні, і націлюються віруси. Один з компонентів оболонки вірусу вибірково взаємодіє з тим чи іншим компонентом плазматичної мембрани клітини. При цьому у кожного вірусу своя особлива прихильність: в одному випадку (скажімо, у вірусу поліомієліту) перевага віддається чітко визначеній білковій молекулі клітинної поверхні, в іншому (вірус грипу) - привабливий вуглевод особливої будови. Клітинний компонент, вибірково взаємодіючий з даним вірусом, називають рецептором цього вірусу. Взагалі на поверхні клітини є безліч рецепторів, котрі дізнаються про найрізноманітніші речовини; деякі з цих рецепторів є і вірусними рецепторами. Для кожного вірусу, як уже згадувалося, зазвичай є свій, особливий рецептор, хоча відомі випадки, коли зовсім різні віруси входять в клітину, користуючись одним і тим же рецептором. Оскільки клітини розрізняються за складом поверхні і відповідно мають різні набори вірусних рецепторів, певні віруси можуть прикріплятися тільки до певних клітин.

Пояснимо сказане прикладом. Вірус поліомієліту викликає характерне ураження центральної нервової системи людини. З інших тварин на поліомієліт можна заразити хіба лише мавпа. Пояснюється така вибірковість тим, що в плазматичних мембранах нервових і деяких інших клітин людини і мавп присутній особливий білок, який може бути рецептором для вірусу поліомієліту. Функції цього білка поки невідомі. У решти тварин такого білка немає. «Вибагливі» вірусу поліомієліту створює проблеми для вірусологів. Потрібно дуже багато мавп як для теоретичних досліджень, так і для виробництва і контролю противополіомієлітної вакцини. Вченим доводиться думати про заміну мавп. Але клітини інших тварин, як уже говорилося, не мають рецепторів для вірусу поліомієліту, тому що в них немає відповідного гена. Значить, потрібно цей ген туди пересадити. Таке завдання сучасній науці вже під силу.

З клітин людини виділяють ДНК, яка містить ген, що кодує рецептор вірусу поліомієліту. Цей ген вводять в запліднену яйцеклітину миші, якій потім надають можливість пройти нормальний внутрішньоутробний (ембріональний) період розвитку. Якщо все пройшло вдало, то новий ген вбудовується в одну з мишачих хромосом; клітини, що несуть додатковий ген, діляться, і в кінцевому рахунку на світ з'являється миша з штучно пересадженим геном. Таких тварин називають трансгенними. Завдяки цьому гену на поверхні нервових клітин миші з'являється рецептор для вірусу поліомієліту, що походить від людини. Таку мишу вже можна заразити цим вірусом.

Яким чином генетичний матеріал вірусу, прикріпивши до рецептора, виявляється врешті-решт всередині клітини, ми розглядати не будемо. Для нас важливо підкреслити високу вибірковість цього процесу, тобто одну з найважливіших причин того, що даний вірус вражає певний тип клітин.

Боротьба без правил

Отже, перша перешкода подолано: ДНК або РНК вірусу вже всередині клітини. Наступне завдання - розмножити (реплицірувати) ці нуклеїнові кислоти і в кінцевому рахунку надати нове покоління інфекційних вірусних частинок. Для вирішення цього завдання різні віруси використовують різні «стратегії», аналізувати які тут немає можливості. Але так чи інакше, вірус змушує клітину працювати, частково або повністю, за вірусною програмою. В першу чергу вірусу потрібно забезпечити синтез власних білків і нуклеїнових кислот. Деякі віруси роблять це досить делікатно, не викликаючи серйозних внутрішньоклітинних потрясінь. Але буває і по-іншому.

Розглянемо той же вірус поліомієліту. Щоб ефективно налагодити синтез (трансляцію) власних білків, він намагається завантажити своєї РНК якомога більше клітинних рибосом - найдрібніших пристроїв, які вміють складати поліпептидні ланцюжки за інструкціями, що отримуються від матричних РНК (мРНК). Але до зараження ці рибосоми вже транслювали різноманітні клітинні мРНК, забезпечуючи клітину набором необхідних їй білків. Щоб вивільнити рибосоми для власних потреб вірусу, він за допомогою закодованого в його геномі протеолітичного (гідролізуючого) ферменту пошкоджує один з клітинних білків, необхідних для трансляції клітинних мРНК. Синтез ж вірусних білків при цьому не страждає, тому що при трансляції поліовірусной РНК використовується особливий спосіб, коли пошкоджений клітинний білок не потрібен. До речі, інший вірусний протеолітичний фермент пошкоджує і деякі білки, що беруть участь в синтезі клітинних мРНК, тим самим завдаючи додатковий удар по здатності клітини виробляти свої білки. В результаті ще якусь кількість рибосом стає готовим до відтворення вірусних білків.

Під електронним мікроскопом видно, що заражена клітина (на відміну від здорової) як би нафарширована дрібними мембранними бульбашками. Походження і роль цих бульбашок до кінця не з'ясовані, але правдоподібною є така гіпотеза. Бульбашки потрібні вірусу як зручніше «виробниче приміщення» для синтезу своєї РНК. Саме тут зосереджені відповідні вірусні білки; тут же виявляються знову синтезовані молекули вірусної РНК. Однак в побудові мембранних бульбашок беруть участь не тільки вірусні, а й клітинні молекули, так як у вірусі поліомієліту взагалі немає ліпідних мембран. Справа в тому, що в здорової клітини постійно відбувається кругообіг мембранних структур, вони (або їх компоненти) циркулюють між зовнішньою мембраною, мережею внутрішньоклітинних мембран і спеціальними органелами (так званим апаратом Гольджі). Вірус поліомієліту, мабуть, порушує організований транспорт мембранних структур. Накопичення мембранних бульбашок в цитоплазмі зараженої клітини - видимий прояв цієї «транспортної пробки». Таким чином, вірус викликає повний хаос у внутрішньоклітинному обміні речовин.

Але і це ще не все. Новому поколінню вірусних частинок треба вирватися на свободу з клітки, хоча вже поваленої, але ще оточеній плазматичною мембраною. На цьому заключному етапі клітина буквально лопається, і з неї, як з мішка, вивалюється вміст разом з десятками або навіть сотнями тисяч новостворених інфекційних частинок вірусу поліомієліту. Від першого до останнього акту цієї драми, від прикріплення вірусу до рецептора до появи нового «врожаю», проходить всього кілька годин.

А далі новонароджені, але цілком зрілі частки вірусу поліомієліту або знаходять свої рецептори на сусідніх клітках, або їм доводиться спочатку здійснити деяку подорож, наприклад разом з кров'ю або спинномозковою рідиною. Коли уражено багато нервових клітин, розвивається параліч. Найчастіше при цьому страждають центри спинного мозку, відповідальні за іннервацію м'язів ніг. Але можуть захоплюватися і інші відділи центральної нервової системи, наприклад дихальний центр. У таких випадках можливий і смертельний результат.

На цих прикладах видно, що хвороба і смерть зараженої клітини - по суті, побічний результат діяльності вірусу, спрямованої на вирішення його власних завдань. При цьому потрібно мати на увазі, що для кожної групи вірусів, а нерідко і для окремих представників цих груп, характерні свої механізми пошкодження клітинних функцій.

Ще один приклад. У деяких вірусів (в тому числі у вірусу грипу) утворення власної мРНК відбувається своєрідно: вірусний фермент відкушує невеликий початковий сегмент від молекул клітинних мРНК і використовує його в якості затравки для синтезу вірусних мРНК. Запозичений сегмент, очевидно, має структуру, яка істотно полегшує подальшу трансляцію вірусних РНК і, отже, освіту вірусних білків, що смертельно для клітини.

Мирне співіснування

В принципі вірусу зовсім необов'язково вбивати свою жертву. Більш того, в певному сенсі це навіть невигідно, так як доводиться вирушати на пошуки нового господаря. Зручніше отримати можливість постійно розмножуватися в який-небудь клітці. І дійсно, деякі віруси так і роблять: вірус живе в клітці до самої її смерті, а іноді навіть робить її безсмертною.

Таке співіснування може приймати різні форми. Багато з нас на власному досвіді знайомі з «лихоманкою», наприклад біля губ. Вона з'являється абсолютно несподівано. А справа в тому, що викликаючий її вірус герпесу після початкової інфекції потрапляє в нервові клітини (наприклад, в клітини трійчастого нерва) і там переходить у латентний стан, в якому більшість генів вірусу не працює. Тому нові вірусні частки не утворюються, але зате ніяк не порушуються і функції нервових клітин. Така сплячка може тривати невизначено довго, поки який-небудь зовнішній подразник (наприклад, надмірний сонячний загар) не розбудить мовчазні вірусні гени. Вірус починає розмножуватися і губить приютившу його нервову клітину, а також - після невеликої подорожі по нервових відростка - і клітини слизової оболонки губ або носа, які з цим нервом контактують. Іншим разом активуються вірусні гени в інший нервовій клітині, і так все життя.

Але і чуйні віруси необов'язково вбивають своїх господарів. Найяскравіший приклад - деякі онкогенні (викликаючі пухлини) віруси. Підкреслимо, що переважна більшість пухлинних захворювань людини до вірусів відношення не має. Проте є окремі форми злоякісних і доброякісних новоутворень людини і тварин, які викликаються вірусами. Існують як ДНК-містні, так і РНК-містні онкогенні віруси, але в обох випадках в зараженій клітині утворюється ДНК-копія вірусного генома. Ця ДНК зазвичай вбудовується в клітинну хромосому. Тепер майже всі турботи по «догляду» за вірусної ДНК (коли вона вбудована в клітинну хромосому, її називають провіруси) бере на себе клітина. Клітинні ферменти, що займаються синтезом мРНК, не виявляють дискримінації по відношенню до генам провируса, а в дочірні клітини при розподілі разом з хромосомами передається і провірус. Певні білки, закодовані в провірус, можуть так змінювати внутрішньоклітинну регуляцію, що клітинний розподіл стає безконтрольним. Розвивається пухлина. При цьому клітини, що несуть онкогенний провірус, на відміну від здорових клітин можна як завгодно довго вирощувати поза організмом у вигляді так званих клітинних культур. Завдяки провірус вони безсмертні.

Таким чином, віруси можуть викликати неприємності для організму не тільки через те, що призводять до загибелі або інвалідності заражаються клітини, але і тому, що деякі з них здатні безконтрольно підвищувати життєвий потенціал своїх господарів.

Альтруїзм зараженої вірусом клітини

Як ми бачили, віруси можуть викликати серйозні порушення життєвих функцій клітини, що призводять до її загибелі. Однак, як це не здасться парадоксальним, смерть зараженої клітини може бути і результатом її власної самопожертви. При цьому клітина гине до завершення циклу вірусної репродукції, ускладнюючи тим самим поширення інфекції по організму.

Відбувається це так. У генетичному апараті клітин багатоклітинних організмів зберігається спеціальна програма, увімкнення якої призводить клітку до швидкої загибелі. Ця програма в більшості клітин дорослого організму зазвичай відключена, але активується, наприклад, для усунення надмірно утворених або з якоїсь причини ставшими непотрібними клітин. Вона також спрацьовує у відповідь на істотні пошкодження генетичного матеріалу, а також на деякі серйозні порушення клітинних функцій. Коли програма клітинної смерті включена, певні гени і їх продукти починають працювати інтенсивніше, а інші, навпаки, пригальмовують свою діяльність. В кінцевому рахунку збільшується агресивність деяких ферментів: протеаз, що руйнують білки, і нуклеаз, що руйнують ДНК. В результаті ДНК, хромосоми і все ядро дробляться на дрібні фрагменти, та й сама клітина розпадається на безліч уламків. Утворене «сміття» поїдають спеціальні клітини - макрофаги. Цей процес програмованого клітинного самогубства називають апоптозом.

Виявилося, що клітина може відповідати апоптозом на зараження як вірусами, що викликають серйозні порушення в її синтетичному апараті або морфології, так і онкогенними вірусами, які в якомусь сенсі стимулюють її життєдіяльність. В обох випадках, відчуваючи непорядок (а в клітці є спеціальні механізми нагляду), заражена клітина може включати роботу руйнівних ферментів, невідворотно ведучих до швидкої загибелі. Ясно, що з точки зору організму такий клітинний альтруїзм - велике благо.

Однак в процесі еволюції деякі віруси навчилися боротися з передчасною смертю заражених ними клітин. У цих вірусів є спеціальні білки, які або самі перешкоджають дії клітинних «апоптозних білків», або так змінюють активність клітинних генів, що баланс зсувається в бік клітинних «антиапоптозних білків». Зокрема, така система примусового продовження життя зараженої клітини існує у деяких онкогенних вірусів (але не тільки у них).

Вогонь на себе

Є ще й інші причини, що призводять заражені вірусом клітини до загибелі. Як не дивно, ця загибель може бути прямим і безпосереднім результатом розвитку імунітету, тобто захисної реакції організму. Імунна реакція має дві складові: гуморальную і клітинну. У першому випадку накопичуються спеціальні білкові молекули - антитіла, а в другому - особливі форми лейкоцитів. І ті й інші учасники імунної відповіді вміють відрізняти чужорідні молекули - антигени, які викликали цю відповідь.

Розмноження вірусів відбувається тільки внутрішньоклітинно. Однак певні білки деяких вірусів збираються в зовнішніх плазматичних мембранах клітини, з яких деякі віруси будують свою оболонку: залишаючи заражену клітину, вірус закутується в мембрану, як в тогу. Чужорідні білки на клітинній поверхні, природно, викликають імунну реакцію. З'являються цитотоксичні лімфоцити (різновид лейкоцитів), здатні вибірково знаходити клітини, в яких вірус занадто явно видає свою присутність. Ці лімфоцити так і називаються - кілери. Відшукавши потрібну клітину, лімфоцит входить з нею в контакт і обприскує її отруйною сумішшю, що представляє собою бінарну, тобто складену з двох компонентів, отруйну речовину. Перший компонент (перфорин) порушує цілісність клітинної мембрани, проробляючи в ній дрібні отвори (пори). Через ці пори всередину поринає друга речовина (гранзім) - протеолітичний фермент, який розщеплює деякі клітинні білки. Отруєна клітина виявляється як би на заключному етапі апоптозу і швидко гине.

Звичайно, смерть зараженої клітини слід розглядати як серйозну захисну реакцію організму. У багатьох випадках так воно і є. Але буває і по-іншому. Ворог-вірус може бути відносно нешкідливим і сам по собі не викликати смертельного ураження клітини. Але цитотоксический лімфоцит-кілер, не отримуючи про це інформації, «б'є по своїх». В результаті важливою причиною хворобливих проявів вірусної інфекції може стати імунну відповідь організму. Подібним чином іноді несприятливі наслідки може мати і гуморальна імунна реакція - утворення антитіл. Як не парадоксально це звучить, у всіх таких випадках імунітет корисно послаблювати, а не посилювати.

Підводячи підсумок, можна сказати, що різні віруси викликають різні захворювання, оскільки здатні заразити тільки клітини, які мають рецептори, які специфічно взаємодіють з даним вірусом. Причиною хвороби і загибелі заражених клітин, а значить, і хвороб всього організму можуть бути три фактори. По-перше, це робота самого вірусу, викликана необхідністю створити сприятливі умови для виробництва вірусного потомства; по-друге, захисна реакція клітини, що призводить до включення генетичної програми її власної загибелі; і по-третє, захисна реакція імунної системи організму, яка прагне знищити клітини, що несуть на своїй поверхні чужорідні антигени. При різних вірусних захворюваннях внесок кожного з цих трьох чинників може бути різним.