Технічний прогрес і бурхливі соціальні потрясіння другої половини минулого століття породили новий вид патології - окислювальний стрес. Так фахівці називають сукупність окислювальних пошкоджень в клітинах, тканинах і органах, що викликаються вільними радикалами і перекису. Окислювальний стрес у людини асоціюється з різними захворюваннями, включаючи рак, атеросклероз, розсіяний і аміотрофічний склероз, хвороби Альцгеймера і Паркінсона, катаракту, дегенерацію сітківки, м'язову дистрофію, ревматоїдні артрити, запальні захворювання різного походження.

Сюди ж відносяться і патології, які розвиваються під впливом куріння, іонізуючих випромінювань та інших фізичних і хімічних факторів зовнішнього середовища.

Окислювальний стрес

Сьогодні про окислювальний стрес відомо дуже багато, проте в цій статті ми зупинимося тільки на найважливіших фактах. У нормальних умовах більше 95% молекулярного кисню в клітці споживає фермент цитохромоксидаза. Цей фермент, приєднуючи до О2 чотири електрона, каталізує утворення двох молекул води. Однак молекула кисню при відновленні може утворити радикал, що містить неспарений електрон - супероксид-аніон кисню. Цей радикал володіє порівняно невеликою реакційною здатністю, і, крім того, його інактивує фермент супероксиддисмутаза. У нормі вільні радикали кисню не накопичуються в клітинах, однак при патологічних станах їх концентрація може зростати - або через підвищену швидкості їх утворення, або тому, що клітина втрачає здатність знешкоджувати їх. У цих умовах супероксиданіон зазнає перетворення, що призводять до утворення інших, високоактивних вільних радикалів, які завдають прямої шкоди клітці, - іншими словами, розвивається окислювальний стрес.
Серед особливо небезпечних вільних радикалів слід в першу чергу назвати гідроксил- радикал, що викликає ушкодження ДНК і ліпідів мембран, а також оксид азоту, який утворює NО-синтаза в фагоцитах, нейронах і клітинах гладеньких м'язів кровоносних судин. Слід мати на увазі, що вільні радикали приносять не тільки шкоду. Так, співвідношення концентрацій оксиду азоту та супероксид-аніону кисню управляє тонусом судин. Вони грають важливу роль і в неспецифічній імунній відповіді: макрофаги, мігруючі в осередок запалення, генерують супероксид-аніон, гідропероксид і гіпохлорид, щоб розправитися з інфекцією. Але і це не все: як встановив доктор біологічних наук А.А.Болдирев (кафедра біохімії біофаку МГУ), вільні радикали беруть участь в регуляції синтезу простагландинів, тромбоксанів і лейкотрієнів, здійснюваної головним мозком.
У тих випадках, коли вільні радикали небезпечні, клітку захищають від них супероксиддисмутаза і інші ферменти, а також спеціальна ендогенна (тобто створювана самим організмом) антиоксидантна система. Лікарі проводять профілактику і терапію окисного стресу за двома основними напрямками: активують ендогенні антиоксидантні системи і (або) вводять пацієнтові екзогенні антиоксиданти, перш за все природного походження, наприклад мікроелементи і вітаміни. Застосування харчових добавок, що містять подібні речовини (селен, вітаміни С і Е), що саме по собі, так і в комбінації з традиційними методами лікування часто призводить до гарних результатів при лікуванні та реабілітації. Позитивний ефект пов'язують з ослабленням окисного стресу - саме він може бути загальним ланкою в розвитку більшості патологічних станів.
Зрозуміло, чому антиоксиданти і їх цілющі властивості так цікавлять науково-популярні видання: «біодобавки» сьогодні одне з найбільш модних слівець. В статті під назвою «Блиск і злидні антиоксидантів» («Наука і життя» 2006 №2) розглядаються ще три важливих питання, почасти пов'язаних з ними, - фармакохімічний протипроменевий захист, лікування раку, дія малих доз і концентрацій фізичних і хімічних агентів. «Маючи півстолітній власний досвід роботи в цій області, дозволю собі висловити деякі критичні міркування з приводу цієї публікації.» Доктор біологічних наук С.П. Ярмоненко, науковий онкоцентр РАМН, автор статті.

Історична довідка

До ініціативи застосування харчових антиокислювачів, що пригнічують ланцюгові окислювальні реакції, для протипроменевого захисту і лікування гострої променевої хвороби (а пізніше і раку), опинився залученим ще на перших етапах, в 1956 році. В ті часи вперше була висловлена ​​ідея застосувати інгібітори окислення жирів для захисту від променевих уражень. Передбачалося, що променева хвороба - це наслідок отруєння продуктами окислювальних ланцюгових реакцій, а саме окислення жирів клітинних мембран. Ці уявлення, в свою чергу, виникли на основі чисто зовнішньої аналогії між розвитком променевої хвороби і раку, з одного боку, і вільнорадикальними що розгалужуються ланцюговими реакціями, які йдуть при радіаційному окисленні жиру, - з другої: і ці хвороби, і ланцюгові реакції мають прихований період. Звідси був зроблений помилковий висновок, що рак і променеву хворобу можуть зупинити речовини, які обривають подібні реакції. На цю роль були запропоновані нетоксичні харчові антиокислювачі, зокрема іонол (2,6-ді-трет-бутил-4-метілфенол) і Пропілгалат (нормальний пропіловий ефір галової кислоти).
Обидві ці речовини нетоксичні, а крім того, їх можна було б застосовувати з користю (якби первісна гіпотеза була вірна) не тільки до, а й після опромінення. Тим часом застосування всіх відомих хімічних протекторів і донині обмежена тим, що їх ефективні дози знаходяться на межі переносимості, інтервал перед опроміненням не повинен перевищувати 20-30 хвилин, а приймати їх після опромінення не має сенсу.Звідси ясно, що нова ідея здавалася привабливою.
У лабораторних і полігонних випробуваннях іонола і Пропілгалату на щурах і собаках, що проводилися в умовах найсуворішої таємності, були отримані приголомшливі позитивні результати. Для детального вивчення протипроменевої активності цих препаратів була створена об'єднана лабораторія Міністерства оборони та Академії наук СРСР. Однак повторні експерименти, виконані радіобіологами Москви і Ленінграда, не підтвердили первинних даних. Виявилося, що в дослідах були допущені грубі методологічні похибки і насправді як ионол, так і Пропілгалат при будь-якому способі і часу введення абсолютно неефективні. Нічого дивного, адженасправді в живих системах (на відміну від жиру в пробірці) просто-напросто немає умов для протіканняланцюгових розгалужених реакцій: вони повинні обірватися на структурних компонентах клітини. Як дотепно зауважив Н.В.Тимофеев-Ресовський, якби такі реакції йшли в організмі, то людина вибухала б на ходу.
Проте через шість років вийшла монографія українських авторів про протипроменеві активності Пропілгалату, яка до того ж виявлялася не тільки до, а й після опромінення мишей. У 1961 році комісія Наукової ради АН СРСР з проблем радіобіології (в яку, до речі, входила і автор статті «Блиск і злидні антиоксидантів» Е.Б.Бурлакова) спростувала висновок про радіозахисну дію Пропілгалат: дані київських авторів знову- таки виявилися наслідком елементарних методичних похибок.
Здавалося б, питання вичерпано - але сенсаційні повідомлення про чудодійні радіозахистні активності цих сполук з'являються знову і знову, тепер вже в науковопопулярних виданнях та ЗМІ. У тому ж журналі «Наука і життя» (2003, № 8) опублікована стаття «Молекулярна фітотерапія», мова і стиль якої демонструє професійну безграмотність авторів. На їхню думку, феноли, введені в організм до або після опромінення в смертельній дозі, перериваючи ланцюгову реакцію, зберігають життя до 50% тварин!
Можна було б пробачити цю «дрібну неточність», тим більше що жоден з трьох авторів ніякого відношення до радіобіології не має і, отже, авторитетом не є. Однак у вже згаданій статті «Блиск і злидні антиоксидантів» цілком авторитетний автор (Е.Б.Бурлакова) знову повідомляє про відкриття ланцюгових реакцій в організмі і про те, що введення тваринам антиоксидантів має захистити їх від опромінення. Правда, в статті не вказано, наскільки добре антиоксиданти впоралися з цим завданням. До того ж кажуть, що такі досліди проводилися «вперше в світі».
Уточнимо, що за кордоном природні і синтетичні антиоксиданти використовували в якості радіопротекторів за кілька років до того, як радянські вчені почали досліджувати фенольні інгібітори окислення жиру. Але закордонні фахівці виходили з активності антиоксидантів, пов'язаної не з ланцюговими реакціями, а з короткоживучими первинними радикалами. Фенольні ж з'єднання ні в одному з численних кваліфікованих досліджень не виявили радіозахисні властивостей.

Харчові антиоксиданти і лікування раку

Ще один міф, пов'язаний з інгібіторами ланцюгових реакцій, - їх успішне застосування в онкології. Згадується про це і в статті Е.Б.Бурлаковой. Тим часом цей чудодійний ефект також має свою непривабливу історію. Після провалу сенсації про протипроменеву дію харчових антиокислювачів ці ж автори запропонували ті ж самі препарати для лікування лейкозу, керуючись все тим же принципом аналогій (цей принцип - «якщо дві речі подібні, вони суть одне» - по правді кажучи, більше підходить магам або алхімікам , ніж вченим). Стаття Н.М.Емануеля і Л.П.Ліпчіной «Лейкоз у мишей і особливості його розвитку при впливі інгібіторів ланцюгових окислювальних процесів» («Доповіді Академії наук», 1958, т.121, №1) так і починається: «Розвиток злоякісного пухлинного процесу знаходить багато аналогій в протіканні нестаціонарних хімічних процесів, наприклад ланцюгових розгалужених реакцій». Далі автори повідомляють про наступні спостереженнях.
1. Мишам з перевівним лейкозом вводили підшкірно від трьох до десяти разів іонол,  Пропілгалат або буті-локсинізол. Результат - нормалізація крові, одужання 25% тварин і в половині випадків продовження життя в 1,5-3 рази.
2. Всі вилікувані миші виявилися резистентними до повторних щеплень лейкозу. Ця стійкість зберігалася не менше півроку.
3. Покоління тварин, отримане від схрещування цих мишей, також виявилося стійким до прививки лейкозу.
Звичайно, такі блискучі експерименти необхідно було повторити. Але ні в одному з повторних досліджень сенсаційні ефекти відтворити не вдалося навіть самим авторам. Розгадка виявилася простою: перші результати були отримані на мишах «розводки Шлегер». У 50-ті роки, поряд з ще малопродуктивними державними розплідниками, мишей розводили надомники, в тому числі дама на прізвище Шлегер. Тепер ми вже не дізнаємося, що це були за чудові тварини, яких харчові антиоксиданти зцілили від лейкозу. (Коли стійкість передалася нащадкам, можна припустити, що миші були носіями мутації, що знижує захворюваність.) Так чи інакше, результати залишилися не відтвореними і мабуть унікальними.
На закінчення додамо, що в 2005-му і в 2006 році з тієї ж школи Емануеля - Бурлакової знову з'явилися повідомлення про відкриття протипроменевих і протипухлинних властивостей у створеного в Інституті біохімічної фізики РАН антиоксиданту феназана. Утримаюся від оцінок отриманих результатів, однак в методичному відношенні вони не витримують критики.

Феномен «надмалих» доз

Третій напрям, що розглядається в статті, - надзвичайна активність різних агентів, в тому числі антиоксидантів, в малих і надмалих дозах (саме величиною дози, на думку автора, визначається їх «блиск або злидні»). Тут ми дізнаємося, що зниження концентрації препарату на чотири порядки (!) Не тільки зменшує його токсичність, але і підвищує ефективність, максимум якої спостерігається при ще більшому розведенні. Подібна дія, стверджує автор статті, надають найрізноманітніші агенти хімічної та фізичної природи: «антиоксиданти різної будови, протипухлинні агенти, радіозахисні препарати, інгібітори істимулятори росту рослин, нейротропні засоби, гормони, адаптогени, імуномодулятори, детоксиканти, а також фізичні фактори, у зокрема радіація. Рівень біологічної організації, на якому проявляється цей феномен, поширюється від макромолекул, клітин, органів і тканин до тварин, рослинних організмів і навіть до популяцій. Природа феномена поки не зовсім ясна. Можливо, слід шукати аналогії з впливом пахучих речовин і феромонів, які тварини здатні відчувати в мізерно малих концентраціях».
Отже, знову аналогії, хоча очевидна недоречність їх в останньому випадку навряд чи потребує коментарів. Висока чутливість нюхових рецепторів пов'язана з їх специфічною функцією, але у інших клітинних і тканинних структур функції зовсім інші.
Продемонструємо неспроможність цієї тези на трьох добре відомих автору прикладах: протипухлинних та захисних препаратах, з одного боку, і малих дозах радіації - з іншого. Почнемо з протипухлинних агентів.
Препарати, які використовуються в онкології, головним чином розраховані на загибель пухлинної клітини: вони ушкоджують її ДНК, або інгібують репарацію, або блокують життєво важливі шляхи метаболізму. Тому ефективність протипухлинної дії препарату прямо пов'язана з його концентрацією. Фармакологам до сих пір не вдалося позбутися від двох взаємопов'язаних недоліків таких препаратів: низькою вибірковостю і високою токсичністю. В останні роки робилися спроби обійти ці перешкоди - наприклад, загальмувати зростання пухлини, зупинивши в ній ріст судин. Але і такі препарати виявилися недостатньо виборчими: пошкоджуються не тільки пухлинні судини, а й порушується кровопостачання нормальних органів і тканин.
На цьому тлі міркування про протипухлинну ефективності препаратів в зникаюче малих концентраціях звучать дуже спокусливо, їх охоче цитують журналісти - і тим більше небезпека для людей, введених в оману цими публікаціями.
Так само йде справа і з реально існуючими радіопротекторами. Їхній головний недолік - мала широта терапевтичної дії. Говорячи простіше, занадто невелика різниця між безпечним для організмом кількістю препарату і дозою, що забезпечує радіозахисну дію. Всі без винятку існуючі радіопротектори вимагають їх введення в достатній кількості. Наприклад, пік ефективності засобів, що знижують радіочутливість кісткового мозку і кишечника, досягається тільки при дозах, які викликають загальну гіпоксію організму на межі переносимості. Радіозахисні властивості протекторів з клітинно- концентраційним механізмом дії, як випливає з самої назви, проявляються лише при досягненні певної концентрації їх в клітинах. Припущення, що вони можуть подіяти в зникаюче малій кількості, явно не має сенсу.

Мале опромінення небезпечніше великого?

Серед багатьох аспектів класичної радіобіології важливе місце займає кількісний принцип, що зв'язує ймовірність і ступінь прояву ефектів опромінення з величиною і потужністю дози. При зниженні обох дозових показників все радіобіологічні ефекти послаблюються - внаслідок зменшення ймовірності ушкоджень, а також в результаті часткового відновлення. На основі цього принципу будуються міжнародні та національні нормативи радіаційного впливу. При цьому до малих доз, точніше, до низьких рівнів опромінення, або НУО (кажучи про вплив випромінювання на біооб'єкти, слід говорити не тільки про малу або велику величини дози, але також про низьку або високої інтенсивності), відносять дози до 0,2 Гр , безпечні для здоров'я людини.
Щоб отримати кількісну характеристику променевого ураження біооб'єктів, будь це клітини або організми, будують так звані криві виживання, що відображають залежність загибелі досліджуваних об'єктів (або показників, що визначають загибель, наприклад, летальних ушкоджень хромосом) від дози випромінювання.
В останні роки через збільшенями техногенних опроміненнь, а також у зв'язку з радіаційними аваріями, перш за все чорнобильської, міжнародне наукове співтовариство приділило особливу увагу НУО. Було отримано багато даних, що доповнюють класичні радіобіологічні уявлення, в основному на молекулярному і клітинному рівнях. Наведемо лише два приклади.
Перший - відкриття так званого комунального ефекту, або ефекту свідка (англ. Bystander effect). Не зупиняючись на деталях, відзначимо, що суть феномена полягають в ураженні клітин, що знаходяться поза зоною впливу радіації, але тим чи іншим способом контактують з опроміненими клітинами. Поки ніхто не почув даних про збільшення комунального ефекту з дозою опромінення, і це відрізняє його від інших радіобіологічних ефектів. Механізм цього дивного явища залишається маловивченим.
Другий приклад - підвищена радіочутливість у клітин в діапазоні доз 0,2-0,5 Гр. Цей феномен виявлений в 38 клітинних ліній, отриманих з різних пухлин, а також фібробластів і епітеліальних клітин людини. Імовірно ця гіперчутливість пов'язана з «мовчанням» системи репарації в клітинах, яка включається тільки після того, як досягнутий певний пороговий рівень пошкодження ДНК. Важливо, що при цьому залишаються непорушними загальні кількісні основи радіобіології - пряма залежність ефектів від величини і потужності дози. Нікому не спадає на думку екстраполювати будь-які результати спостережень на молекулярному і клітинному рівнях до рівня організму.
Втім, прихильники уявлень про особливу ефективності малих доз вважають, що цього достатньо для повалення основ радіобіології і настав час «використовувати... нелінійну, немонотонну полімодальну залежність ефекту від дози». Що саме спостерігалося, не позначено, але, судячи з контексту, мова йде про ушкоджувальний ефект - який, однак, при деяких проміжних значеннях дози переходить в позитивний. Таким чином, малих доз приписують одночасно і позитивні ефекти (добре відомі фахівцям під назвою гормезису - але це окрема історія), і негативні, що їх обстоюють автори. Більш того, шкоду від найменших доз постульовано такими величезними, що впору більше не брати до уваги їх безпечними, всупереч всім нормативним документам.Міжнародне наукове співтовариство на цю революційну ідею реагувало швидше іронічно. На міжнародному конгресі 1995 року, присвяченому відкриттю рентгенівського випромінювання, колега з Німеччини запитав доповідача, який представляє цю нову парадигму: «Чи не варто, виходячи з розвиваючих вами уявлень, нівелювати шкідливу дію малих доз додатковим опроміненням?» Відповіді він не отримав - питання був сприйнято з образою.

Від теорії до практики

Величезна шкода «нової парадигми» проявився в тлумаченні медичних наслідків Чорнобильської аварії. Засоби масової інформації переосмислили її в тому дусі, що «маленькі дози небезпечніші великих», чим і породили один з найшкідливіших «фундаментальних міфів». Тим часом професіонали-радіологи відразу після аварії дали об'єктивний прогноз радіологічних наслідків аварії (променевої хвороби, індукованого радіацією раку і спадкових захворювань), відокремивши їх від багатьох інших медичних наслідків, що мають в основному стрессорну і соціальну природу. Ці оцінки отримали підтвердження провідних наукових міжнародних організацій (звіт НКДАР-2000, «Рішення Чорнобильського форуму», 2005) і були покладені в основу міжнародних і національних рекомендацій з радіаційної безпеки. Наведемо лише загальний висновок про медичні наслідки аварії, зроблене найбільшими міжнародними експертами.
«Переважна більшість зачепаного аварією населення не повинно жити в страху, побоюючись серйозних наслідків для здоров'я. Здебільшого ці люди зазнали опромінення в дозах, близьких до природного фону. При цьому рівні опромінення постійно знижуються в міру розпаду радіонуклідів. Аварія різко порушила звичайний порядок життя людей, а для багатьох з них мала трагічні наслідки. Однак з позицій радіологічної науки можна сказати, що у випадку охорони здоров'я більшості людей повинні переважати сприятливі перспективи».
Таким чином, песимістичний прогноз прийдешніх масових онкологічних захворювань населення, що піддалося впливу НУО, і тим більше спадкових хвороб у їхніх нащадків, позбавлений підстав...?????