Говорячи про лікарські препарати як індивідуальні хімічні речовини, необхідно визначити походження цих речовин. Велика частина відомих препаратів - це речовини, отримані методами органічного синтезу з компонентів природних вуглеводнів, наприклад нафти. На другому місці - ліки, які продукують мікроорганізмами (в тому числі антибіотики). На третьому - препарати, вихідні речовини для яких виділяють з рослин, тобто рослинні метаболіти і їх похідні.
Підхід до таких ліків з рослин може бути різним. Їх можна використовувати в тому вигляді, в якому їх виробляє матінка-природа. До них відносяться камфора, відома людству вже кілька тисячоліть, морфін, який до цих пір використовують як знеболюючий засіб, таксол, широко застосовуваний в хіміотерапії пухлин, і інші речовини. Розповімо про них трохи докладніше.
Камфора, морфін, таксол...
В середні віки всюдисущі арабські купці завезли в Європу білу пахучу речовину, яку вони називали «Кафар». Ймовірно, камфора стала першим рослинним метаболітом, отриманим людиною в хімічно індивідуальному вигляді. У Китаї і Японії її вже в глибокій старовині виділяли за допомогою примітивної технології з деревини камфорного дерева. Описано три види цього дерева, які ростуть в Південному Китаї, Японії і на Тайвані, - з них добувають D-камфару. Пошуки нових природних джерел привели до ялиці - її гілки містять ефірну олію, з ключового компонента якого, борнілацетата, не дуже складно отримати камфару. Хоча пихтова камфора має L-конфігурацію (тобто це оптичний антипод японської), вона також володіє потрібними лікувальними властивостями. У нас її отримували з ялиці, а потім виявилося, що камфора є і в полинах. Ефірні олії полині чорної, морський і білоземельної більш ніж наполовину складаються з L-камфори. Спеціальні дослідження показали, що в якості медичного препарату можна використовувати не тільки оптично активні право- і лівообертові ізомери, але і їх рацемічну суміш. Уже в XIX столітті медики знали, що камфора - прекрасний стимулятор центральної нервової системи. Її застосовують при гострій і хронічній серцевій недостатності, колапсі, пригніченні дихання, при отруєннях снодійними препаратами і наркотиками.
Морфін виділили з опію в 1803 році, і він став першим і основним представником наркотичних анальгетиків (знеболюючих засобів). У таксолу історія менш стародавня, але не менш цікава. Його отримали з екстракту кори тихоокеанського тиса і почали активно досліджувати як протираковий препарат в 1975-1976 роках. Трохи пізніше, коли з'ясувалося, що він зв'язується з білком тубуліном і запобігає утворенню мікротрубочок, які відповідальні за утворення веретена поділу в клітці (іншими словами, зупиняє поділ), стало зрозуміло, що це принципово нові ліки. Поява таксолу в онкології справило мікрореволюцію: ця речовина дозволило по-новому зрозуміти цитотоксичну дію і відкрило шлях до створення нових засобів для хіміотерапії раку.
Досить швидко виявилося, що трансформація природних молекул - це шлях до посилення природної активності, до зниження небажаних побічних ефектів і до появи абсолютно нових корисних властивостей. Як приклад можна привести вже згаданий канцеростатік таксол, модифікація молекули якого дозволила отримати майже 1500 нових активних структур. Десяток з них, без сумніву більш вдалих в порівнянні з вихідною речовиною, вже проходять клінічні випробування.
Часто буває, що навіть рослинні метаболіти, які не мають ніяких корисних лікувальних властивостей, хіміки все-таки використовують як вихідні речовини для модифікації. Приголомшливий приклад - сітостерол, що видобувається з побічних продуктів виробництва целюлози або з соєвого масла. У знаменитому довіднику М.Д.Машковської «Лікарські засоби» ви знайдете більш 50 так званих препаратів стероїдної природи, і все це похідні ситостеролу.
В інститутах Сибірського відділення РАН, зокрема в Новосибірському інституті органічної хімії (НІОХІМ) Н.Н.Ворожцова, давно досліджують рослинне багатство Сибіру. Ще в 60-80-х роках минулого століття в лабораторії лісохімії отримали дані про склад скипидар і живиця хвойних дерев (живиця - смолиста густа маса, що виділяється з розрізів кори), виділили нові з'єднання і встановили їх структуру. Фактично була закладена база для створення ліків із метаболітів рослин.
Береста і смола
Почнемо з берези. Її береста товщиною 2-3 мм містить до 30% чудесної речовини бетуліну. Ця молекула привертає увагу дослідників багатьох країн. Синтезовані похідні бетуліну зараз проходять там клінічні випробування в якості протиракових та противірусних засобів. Також розроблені технології отримання цих з'єднань, але є й інші, не менш цікаві його похідні. Наприклад, «Бетамід» - коректор токсичних ефектів цитостатиків, які застосовують в хіміотерапії. Відновлення організму після хіміотерапії - проблема дуже серйозна, оскільки препарати, що вбивають ракові клітини, завдають чималої шкоди і самому організму. «Бетамід» має також антиоксидантну та протизапальну дію, тому його можна застосовувати і в багатьох інших випадках.
Ще одне похідне бетуліну відмінно бореться з вірусом, в тому числі з ВІЛ-інфекцією (умовна назва таких потенційних ліків «Бетулавір»). Він не тільки більш активний проти вірусу СНІДу, ніж застосовуваний зараз «азидотимидин», а й до того ж малотоксичний і не дає побічних ефектів. Сировинні ресурси вихідної речовини бетуліну безмежні, а серед його похідних є й інші сполуки, які могли б стати ліками проти ВІЛ-інфекції. Були провели великі дослідження, і в результаті - кілька речовин - кандидатів в анти-ВІЛ-препарати, отриманих як з бетуліну, так з інших метаболітів рослин. Залишається питання: як пройти клінічні дослідження і отримати дозвіл, щоб ці препарати потрапили до хворих?
Але це ще не все. З бетуліну також синтезовані похідні, які застосовують для лікування захворювань печінки, для профілактики і лікування вірусних гепатитів, а також перспективні засоби для лікування раку. А є ще листя берези. З них можна отримати бетулафіліентріол, а він легко перетворюється в протопанаксадіол, який зараз витягують з женьшеню. Це з'єднання зараз успішно проходить клінічні випробування як препарат від раку (канцеростатік). Тим часом з тонни сухого листя можна було б отримувати до десяти кілограмів активної речовини, і воно коштувало б куди дешевше, ніж отримане з женьшеню.
Перейдемо до кедра сибірського. Напевно, перше, що згадається всім, - кедровий горіх, але хіміків цікавлять інші частини рослини. Колись в старовину в Сибіру використовували як загальнозміцнюючий засіб водний відвар хвої кедра. І не дарма, оскільки хвоя і гілки кедра містять ламбертіанову кислоту. З однієї тонни сухих відходів лісозаготівлі можна витягти до 30 кілограмів цього дітерпеноіда, на основі якого вийде прекрасний препарат, що поліпшує пам'ять, що регулює загальний і психічний стан людини. Після трансформації ламбертіанової кислоти виходить знеболююче, яке не поступається за ефективністю опіоїдним анальгетикам. Його головна перевага - відсутність звикання.
Кора кедра також піднесла чимало сюрпризів. Напевно, всі чули про «французький парадокс» - у Франції багато і смачно їдять, але при цьому французи менше за інших страждають від атеросклерозу і інфаркту міокарда.
Вважається, що причина в червоному вині, яке в цій країні п'ють майже кожен день. У ньому міститься підвищена кількість ресвератрола, дослідженню фармакологічної активності якого присвячені цілі томи. Зараз вважають, що ресвератрол потрібно також використовувати при створенні препаратів для лікування лейкемій, раку молочної залози і карциноми шийної зони. Де взяти цю речовину? Зарубіжні фірми розробили його повний хімічний синтез, що відразу підвищує вартість кінцевого препарату. Тим часом кора кедра сибірського, як виявилося, містить більше 5% суміші ресвератрола і його похідних. Адже кора - це звичайний відхід лісозаготівлі і виробництва кедрової деревини.
Навряд чи знайдеться багато рослин, які дали б людині стільки ж корисних хімічних речовин, як сосна. Вже не перше століття використовують живицю сосни, що складається з монотерпеноїдів і дітерпенових кислот (їх називають смоляними). Монотерпени відокремлюють, і одержують скипидар, а смоляні кислоти складають основу каніфолі. Звичайно, дерева для цього не рубають. Скипидар і каніфоль витягують з пнів, залишених на лісозаготівлях. Їх викорчовують, перетворюють у тріску і екстрагують бензином - це стандартна операція в заготівлі лісу. Сьогодні компоненти скипидару все більше використовують для приготування лікарських засобів, а каніфоль повністю іде в гумовотехнічну, паперову і полімерну промисловість.
Таке широке застосування смоляних кислот не могло не наштовхнути на думку пошукати серед їх похідних фармакологічно перспективної речовини. Успіхи не забарилися. У соснової живиці виявилося досить багато левопімарової кислоти, на основі якої хіміки синтезували цілу бібліотеку нових речовин. Мабуть, найцікавіша знахідка серед них - з'єднання, що знижує кислотність шлунка і не поступається по противиразковій дії відомому омепразолу. До речі, світовий обсяг реалізації подібних препаратів становить мільярди доларів США. Є ще один приклад - зарубіжні фахівці отримали з каніфолі дегідроабіетінову кислоту і створили на її основі ще один противиразковий препарат, «екабет». Вже є технологія отримання подібного препарату, так само як і інших цікавих похідних цієї кислоти. У бібліотеці синтезованих речовин є ефективні протизапальні, противірусні та протипухлинні засоби.
Треба сказати ще про одне відкриття, значення якого важко переоцінити. З компонентів скипидару з допомогою каталітичних методів отримали великий клас сполук, серед яких фармакологи виявили речовини антипаркінсонічної дії. Це, безсумнівно, відкриття, оскільки для лікування важкої хвороби Паркінсона використовують практично єдиний препарат - леводопа. Якщо пощастить, то з'явиться і новий.
Аптекарські трави
Про корисні речовини, які отримують з лісових дерев, можна розповідати довго. Справедливості заради треба трохи сказати і про трави. Почнемо з солодких солодок. Солодку з давніх-давен вживають як лікувальний засіб, і це документально зафіксовано. Багатющу культуру застосування кореня солодки накопичили народи Азії - вона включена в стародавні китайські і тибетські травники. У Стародавній Греції «солодкий скіфський корінь глікея» також був найважливішим лікувальним засобом, а завдяки арабським лікарям раннього Середньовіччя, в тому числі Авицені, солодка проникла в Європу.
Дослідження другої половини ХХ століття показали, що одна з діючих активних речовин солодки - гліціррізінова кислота. Вона допомагає при хворобі Аддісона, діє як протизапальний, знеболювальний, антиалергічний, антисклеротичний, іммунотропний і противірусний засіб. Солодка містить багато активних сполук, але немає сумніву, що ще одну - гліцирретову кислоту - чекає велике майбутнє. Її похідна, яку синтезували (структурний аналог протипухлинного препарату СDDO, що проходить за кордоном клінічні випробування), показала відмінну активність. Свого часу в 80-х роках Уфимская школа хіміків синтезувала кількох сотень нових похідних гліциррізинової кислоти. Це стало важливим напрямком в фармакології, і в результаті з'явилися різноманітні фармакологічно перспективні речовини (їх називають агентами). Але потенціал гліциррізинової кислоти ще не вичерпаний. Тоді ж було доведено, що вона утворює комплекси з діючою речовиною ліки, тим самим підвищуючи її активність і дозволяючи істотно знизити терапевтичну дозу. Часто у таких комплексів з відомими ліками навіть з'являються нові корисні властивості.
Погодьтеся, що це дуже цікавий, абсолютно новий підхід для створення низькодозних препаратів. Багато активних субстанції завдяки їм знайшли б інше життя. До речі, як з'ясувалося, подібні комплекси може утворювати не тільки метаболіт солодки, а й полісахариди - зокрема арабіногалактан.
Ось, наприклад, відомий препарат симвастатин, що знижує рівень холестерину в крові. Якщо його призначають, то зазвичай вже для постійного, довічного прийому, а тим часом ці ліки (як і всі його аналоги) зовсім небезобідні. Якщо ж зробити комплекс симвастатину з глицирризиновой кислотою, то необхідна доза знижується в 3-5 разів, і такий препарат володіє меншими побічними ефектами. А головне - його зможуть приймати більше людей, для яких зараз цей препарат недоступний через високу ціну або побічні ефекти.
Ще один чудовий приклад - комплекс гліциррізинової кислоти з широко відомим ніфедипіном. Звичайний ніфедипін - теж препарат постійного прийому для людей з підвищеним тиском (він регулює і діяльність серцевого м'яза). Метаболіт солодки чудово змінив властивості ніфедипіну. Необхідного зниження тиску вдається досягти з дозою, зменшеною в десять разів, причому одночасно зі згаданою дією на серцевий м'яз. Якщо ж дозу знизити в 29 разів, то ліки не знижують тиск, однак у них з'являється антиаритмічна дія. Крім того, комплекс, на відміну від вихідного препарату, розчинний у воді, а це відкриває можливості для створення внутрішньовенної лікарської форми. Там, де необхідно швидка допомога, це буває необхідно.
Другий комплексоутворювач, полісахарид арабіногалактан, теж дає дуже цікаві результати і напевно теж призведе до нових препаратів. Наприклад, його комплекс з нестероїдними протизапальними засобами - індометацином і ібупрофеном - дозволяє знизити дозу останніх в 10-20 разів і зменшити побічні ефекти (в даному випадку - це виразка шлунка). Такий же чудовий ефект дають комплекси з транквілізаторами диазепамом і медазепамом: в поєднанні з арабіногалактаном можна зменшити дози відповідно в два і десять раз. Нерозчинний у воді антиарітмик аміодарон у вигляді комплексу робиться розчинним і стає більш зручним для застосування.
Неможливо розповісти про всі групи активних речовин з рослин, але про рослинні алкалоіди згадати необхідно. Тут першість належить дослідникам узбецького Інституту хімії рослинних речовин - вони провели величезний обсяг фундаментальних досліджень і описали, які рослини колишнього СРСР виділяють алкалоїди. А ще вони знайшли шлях створення з них лікарських препаратів. Після перших же експедицій по Алтаю виявилося, що багато з описаних узбецькими дослідниками алкалоідовмістні рослин зустрічаються і там. Особливо цікаві аконіти, два види яких продукують дітерпеновий алкалоїд лаппаконітіна. Цей метаболіт примітний тим, що з нього спільними зусиллями знаменитої наукової школи хіміка С.Ю.Юнусова і медікакардіолога Е.І.Чазова колись був створений і успішно застосовується і сьогодні антиарітмічний препарат аллапинін. «Лікувальні» види аконітов поширені настільки широко, що препаратами на основі лаппаконітіна можна забезпечити весь світ. Причому лаппаконітіна - це стартове з'єднань, а його синтетичні трансформації, як показують попередні дослідження, дадуть в кілька разів менш токсичні і більш активні антиритміків.
Препарати з тирси
Далі мова піде про препарати з модрини, а в цій сфері безсумнівний пріоритет належить хімікам Іркутського інституту хімії ім.А.Е.Фаворского. В інституті чималий інтерес проявляють до ліків на основі природних рослинних метаболітів.
Два види модрини займають в Східному Сибіру мільйони квадратних кілометрів. Сибірська целюлозно-паперова промисловість вперше в світі освоїла технологію отримання високоякісної целюлози з деревини модрини. А в ході лісозаготівлі і переробки щорічно виходять мільйони кубометрів кори, гілок, тріски, тирси. У Іркутськом інституті хімії вперше виявили, що з відходів деревини можна виділяти високоактивний антиоксидант дигідрокверцетин. Сьогодні він став стандартом антиоксидантної активності, а біологічно активні добавки найого основі продаються в кожній аптеці.
Насправді відходи деревини (тріска, сучки, тирса) дають не одну, а дві чудових речовини. Одна тонна відходів видає технологу від трьох до п'яти кілограмів флавоноїду дигідрокверцетину і кілька десятків кілограмів полісахариду арабіногалактан (про нього йшла вже мова раніше). Цю найціннішу речовину, на жаль, мільйонами тонн спалюють в промислових печах.
Тим часом співробітниками Іркутського інституту хімії створено препарат «Араглін», що містить обидва ці компонента модрини. «Араглін» має імуномодулюючу, антиоксидантну, детоксикаційну, гепато- і гастропротекторну активність, він хороший для профілактики і лікування респіраторних і вірусних інфекцій.
Кора модрини містить і інші цінні речовини: фенолокислоти, флавоноїди, антоціаніди. З них можна отримати якщо не ліки, то біологічно активні добавки, які нітрохи не гірше, але при цьому незрівнянно дешевше імпортних аналогів. Звичайно, правильно було б, якби гниюча на лісоповалах і спалювана кора модрини стала джерелом важливих лікарських засобів. Тим більше що для багатьох доступних метаболітів відпрацьована технологія виробництва і навіть проведені необхідні випробування активності.
Щоб вирішити ці завдання, є розумним створити на базі інститутів, деяких вузів і клінік центр з розробки нових лікарських препаратів. Тоді можна було б поєднати весь ланцюжок розробок - від лабораторного синтезу до технологічних регламентів і від первинних фармакологічних і повних доклінічних досліджень до клінічних випробувань.
Це напевно різко скоротило б час застосування антибіотиків, більшість з яких до цих пір чекає свого часу.
