Шляхів до довгого і щасливого життя за останні двадцять років нам пропонували безліч. Деякі ідеологи здоров'я і довголіття зовсім не потребували наукових поясненнях, інші приводили наукові (або майже наукові) обгрунтування. За цим парадом чудес важко стало розглядати справжню, серйозну науку: рутинну лабораторну роботу, чергування успіхів і невдач, десять невирішених проблем на кожну вирішену. Цей матеріал присвячений реальним досягненням геронтології. Можливо, комусь вони здадуться незначними, а конкретні рекомендації - банальними, зате все, що тут написано, - чиста правда.
Людина на службі у ДНК
Деякі люди вважають, що еволюція - це боротьба індивідуумів, в якій слабкий програє, а сильний виграє. Ті, хто пам'ятає шкільний курс теорії еволюції, поправлять: боротьба йде не між індивідуумами, а між видами або популяціями. А багато сучасних еволюціоністів авторитетно заявляють: і те, і інше невірно. Справжня боротьба за існування відбувається не на рівні особин або груп, а на рівні генів.
Один з найзнаменитіших пропагандистів цієї точки зору - англійський учений і письменник Річард Докінз, автор книг «Сліпий годинникар», «Егоїстичний ген», «Розплітання веселки». За Докінз, живі істоти - це «машини виживання» генів. Призначення кожного з нас, від інфузорій до людей, полягає лише в тому, щоб служити тимчасовим притулком для певної унікальної комбінації генів. Коли приходить час, гени в нових комбінаціях розсідаються по «рятувальних шлюпках» статевих клітин і залишають старе тіло, щоб створити нове і продовжити в ньому своє існування.
Звідси випливає, що вся морфологія і фізіологія, а також всі поведінкові особливості живих істот служать не добробуту окремих людей чи виду, а благополуччю генів. Самці б'ються за самку - насправді це два алелі (дві копії, що трохи розрізняються) одного гена борються за право зберегтися в новому поколінні. (Точніше, б'ються дві групи генів, кожна в своєму тілі. Може статися й так, що ген, що визначає довжину пазурів, посприяє виживанню гена бурштинового забарвлення очей - цей ген в бійці взагалі ні при чому, але йому пощастило з сусідами.) Мати жертвує собою, рятуючи дитинчат, - гени піклуються про збереження своїх новіших копій. За будь-якої боротьбою, внутрішньовидової або міжвидової, прямої чи опосередкованої, стоять різновиди одного гена, за допомогою або взаємодопомогою - однакові гени.
Природно, інтереси якої живої істоти і його генома багато в чому збігаються. Передачу генів в нове покоління найефективніше здійснить особина, всім задоволена і процвітаюча, та й сам процес передачі генів, як правило, особливо не неприємний. Але що відбувається після того, як копії генів починають існування в тілах дитинчат? Відповідь проста і приголомшлива: подальша доля старої «машини виживання» генам байдужа. Ну, зіпсувалася робоча дискета, так є ж запасна, і всі файли записані на ній.
А не псуватися наші «машини», на жаль, не можуть: надто агресивне середовище нас оточує. Клітинні структури пошкоджує не тільки радіація або канцерогени, але і найважливіша в нашому житті речовина - кисень. Окислювальні процеси, що забезпечують нас енергією, мають зворотний бік: несанкціоноване окислення біомолекул, неминуче в нашому світі, ні до чого доброго не приводить.
Зрозуміло, у живого організму є системи протидії старінню: регенерація тканин - постійна заміна спеціалізованих клітин, які відпрацювали свій ресурс, репарація ушкоджень в ДНК, видалення і заміна інших пошкоджених молекул. Теоретично можна було б налагодити ці системи так, щоб забезпечити особині вічне існування. Але в роботі будь-якого механізму неминуче настає час, коли капітальний ремонт починає обходитися занадто дорого, а нічого неекономічного еволюція не заохочує. «Машина виживання» підтримується в робочому стані на той термін, за який вона може виконати свої основні завдання: привести на світ потомство і подбати про дитинчат, поки вони не стануть самостійними. А потім швидкість лагодження все помітніше відстає від швидкості, з якою з'являються пошкодження ...
Ну а якщо ми спробуємо стати на позицію антропоцентризму: «у генів свої цілі, а у нас свої»? Або хоча б спробуємо знайти розумний компроміс з нашими генами-егоїстами? Тоді питання про індивідуальне безсмертя набуває сенсу.
Чи вбивають нас гени?
Уже зараз максимальна тривалість життя людини вище, ніж у більшості ссавців, так як ми захищені від багатьох небезпек. Це дозволяє нам віддавати більше ресурсів на додаткове продовження життя: на відновлення і захист нашого власного організму. Представники інших видів вкладають всі сили в раннє відтворення і мало дбають про себе: за всяку ціну треба встигнути залишити потомство перш, ніж бути вбитим або померти від хвороби. Будьмо оптимістами, припустимо, що над нами, людьми розумними, не висить цей дамоклів меч і нам гарантована можливість дожити до репродуктивного віку і побачити своїх дітей дорослими. Ми можемо подумати і про власне благополуччя.
Складне і до сих пір не до кінця розрішене питання: чи записана в генах тривалість життя? Чи існують генні годинник, які відміряють метелику-поденку - добу, миші або хом'яку - два-три роки, людині - сімдесят або сто? Є теорія, згідно з якою все йде саме так. Гени, що викликають смерть особи в похилому віці, не знищуються звичайно відбором, якщо в репродуктивному віці вони «мовчать», а «включаються» пізніше. Відомо, що у деяких безхребетних природна тривалість життя обмежена з точністю до дня. З точки зору егоїстичних генів такий пристрій самоліквідації «старих копій» може бути навіть корисним. Знижується конкуренція, полегшується життя молодих особин. Втім, якщо говорити про еволюцію людини, це не зовсім так. По крайній мірі, останні 12 мільйонів років, з появою другої сигнальної системи, стареча мудрість значно підвищує шанси молодих народити і виростити здорове потомство. Отже, перевагу отримують популяції, в яких люди похилого віку живуть довго. (Останнє зауваження стосується не тільки генетики, а й соціології...)
Крім того, незрозуміло, чому деякі види тварин представляють виключення з цього правила. Дерева, краби, кальмари навіть риби іноді проживають аномально довгі життя (і, до речі, до самої своєї смерті ростуть). Де у них «гени смерті» зіпсовані мутаціями або просто відсутні?
Так чи інакше, тривалість життя людини визначається генами не твердо. Це означає, що, маніпулюючи зовнішніми факторами, можна достатньо продовжити наше життя.
Про недавні спроби знайти лазівку для виживання, яку нам залишили наші егоїстичні гени, розповідає книга журналіста Тьєррі Суккарі і доктора Жан Поля Куртея «Програма довголіття» (французькою мовою). «Наша« програма довгого життя» повертається спиною до інтересів ДНК, яку ми всі носимо. Вона полягає в тому, щоб уповільнити зростання, обмежити кількість енергії, максимум зусиль вкласти в захист від кисню відтворюватися якомога пізніше. У цьому випадку 120, а то і 150 років здорового життя - реальність. Хіба за те століття ми вже не виграли років 30?»
Знову інсулін чи довголіття
Шлях до довголіття геронтологам вказав паразитичний черв'як, нематода Саеnorhabdities elegans. У неї, на відміну від людини, гени жорстко детермінують не тільки тривалість життя, а й долю кожної окремої клітини. Так ось, в 1992 році Синтія Кеніон з Каліфорнійського університету (Сан-Франциско) отримав мутантних черв'яків, які жили в два-три рази довше ніж нормальні. Для цього виявилося достатньо змінити єдиний ген, названий daf-2. Цікаво, що життя паразитів-мутантів видовжувалося за рахунок продовження молодості, а не старості. (Нещодавно з'ясувалося, що мутантний ген знижує здатність черв'яків до розмноження.)
Але справжня сенсація сталася 15 серпня 1997 року, коли Гарі Рувкун (Гарвардська медична школа) оголосив що він розгадав секрет цього гена, Його продуктом виявився білок - рецептор гормону інсуліну. Як відомо, інсулін виробляється, коли ми їмо, у відповідь на підвищення цукру в крові. Він дає клітині команду поглинати глюкозу, зв'язуючись з рецептором на її поверхні.
Цікаво, що червячій рецептор інсуліну виявився схожим на людський: амінокислотні послідовності цих білків збігаються на 35%. Це і зрозуміло, адже глюкоза - найважливіше джерело енергії для тварин, і механізм, який контролює засвоєння, дуже древній. Чи варто дивуватися, що метаболізм глюкози виявився пов'язаний з не менш стародавнім фізіологічним процесом - старінням?
Ножем і виделкою ми риємо собі могилу
Коли їжі багато інсулін сигналізує клітинам про те, що вони можуть палити цукор без оглядки, жити на повну котушку. Чим більше інсуліну, тим більше утворюється IGF-1, фактора росту, який дає клітинам команду ділитися і зростати. Організм швидше розвивається і досягає статевої зрілості. (До речі англійська абревіатура IGF розшифровується як «інсуліноподібний фактор росту». Структури цих білків, як і їх рецепторів, дійсно мають багато спільного. Може бути, в цьому секрет їх функціонального зв'язку?)
Але саме ця стратегія, яка служить інтересам наших генів - більше, швидше рости і розмножуватися, - призводить до старіння. З плином часу клітини все слабше реагують на заклики інсуліну а організм у відповідь виробляє його все більше і більше. Хронічний надлишок інсуліну вражає клітини гіпофіза, відповідальні за синтез гормону росту, і рівень IGF-1 знижується. Очевидно саме тому у літніх людей його менше, ніж у молодих. А літнім людям гормони росту теж необхідні: адже ріст клітин - це не тільки збільшення розмірів, а й регенерація. В останню чверть життя IGF-1 бере участь у підтримці м'язової та кісткової маси. Є кореляція між кількістю IGF-1 та змінами в імунній системі. У людей, що дожили до 100 років з нормальним рівнем IGF-1, краще зберігаються здатності до навчання. А коли цей гормон дають людям старше 60 років, виявляється виражений омолоджуючий ефект.
Отже, їжа без обмеження призводить до активного росту в першій частині життя, але позбавляє організм факторів росту в старості. Схоже, наука дає нам стару пораду «Менше їсти, щоб довше жити». Але чи так це виглядає в експерименті як обіцяє теорія? Що станеться, якщо ссавці відтворять в своїй поведінці стратегію, яка у нижчих організмів закодована в генах?
Добре відомо що в голодний час багато тварин щоб дожити до кращих днів, уповільнюють свій метаболізм. Наші знайомі нематоди, коли в популяції їх стає занадто багато і їжі не хватає на всіх, запасають поживні речовини, припиняють їсти і впадають в анабіоз (Не останню роль в цьому грає ген daf-2.)
Але мова йде не тільки про анабіозі безхребетних або, припустимо, зимової сплячки ссавців. При нестачі їжі або тепла (не при повній їх відсутності) апетит у тварин знижений, розвиток сповільнений, відтворення перервано. Виявилося, що при цьому сповільнюється і старіння!
Гіпокалорійні режими харчування, що уповільнюють обмін, докладно досліджені в лабораторіях. Експерименти Клів Мак-Кей (університет Корнелл, штат Нью-Йорк) показали, що тварини, яких годують гіпокалорійною їжею з добавками вітамінів і мінералів, живуть довше. Співвідношення таке: якщо кількість калорій зменшити на 30-40%, то час життя піддослідних збільшується на 20-40%. Ці експерименти відтворювали сотні разів на мишах, щурах, на безхребетних і щоразу отримували один і той же, абсолютно передбачуваний результат: зростала і середня, і максимальна тривалість життя.
Можна було б думати, що тварини відчують слабкість від недостатнього харчування, але, навпаки, вони були активнішими контрольної групи. Дослідники відзначили тільки два негативних ефекту гипокалорійної дієти: уповільнена регенерація тканин і підвищена чутливість до холоду.
Чи припустимо екстраполювати ці результати на людину? Щоб відповісти на це питання, Національний інститут старіння США з 1987 року веде експеримент з 250 макаками резус, у яких 95% ДНК збігається з людською. Дванадцять років частина тварин отримувала звичайний раціон, тобто приблизно 690 кілокалорій в день, тоді як калорійність раціону другої групи зменшена на 30% (з додаванням вітамінів і мінералів).
В середньому резуси живуть 30-40 років, а значить, у них вже зараз повинні бути помітні ознаки старіння. У контрольній групі все так і є, а що стосується мавп зі зменшеним раціоном, то вже два роки лабораторії Річарда Вейндраха (Вісконсінський університет) і Джорджа Рота і Дональда Інгрема (Центр геронтологічних досліджень, Балтімор) отримують тільки райдужні результати. Схоже, що мавпи, посаджені на дієту, пройшли справжні курси омолодження.
Піддослідну групу мавп позначили абревіатурою CRAN (Саlorіс Restriction with Adequate Nutrition). Тіла тварин мають менше 10% жиру (в контрольній групі - 25%), і він розподілений рівномірно. Біохімічні маркери ризику серцево-судинних захворювань показують, що ризик мінімальний: наприклад, за десять років вміст тригліцеридів (попередників жирів) знизилася на 20%. Ті маркери старіння, яких у молодих повинно бути багато, фермент лужна фосфатаза, яка сприяє формуванню кісток, або гормон дегідроепіандростерон (DHEA) залишаються на дуже високому рівні.
Зазвичай кількість інсуліну збільшується з віком, але у мавп CRAN його дуже мало. Ці тварини навчилися отримувати максимум енергії з тієї кількості їжі, яку вони отримують. Їх базовий метаболізм (енергетичні реакції, які відбуваються в стані спокою, щоб забезпечувати скорочення серцевого м'яза, підтримувати температуру тіла, компенсувати витрати на травлення і дихання) знизився, про що говорить зниження температури тіла на 0,5-1,5 градуса. Маленькі, але дуже живі мавпи СRАN відстають приблизно на рік у статевому розвитку від контрольної групи, яка харчується нормально. Словом, забезпечується не якнайшвидше зростання і відтворення, а виживання.
Вічна молодість з гемороєм
Ну а все-таки, чи може звичайна людина стати довгожителем? Які рекомендації науки?
Перше, що спадає на думку, - за прикладом нематод і мавп зменшити споживання їжі до необхідного мінімуму. Уже сьогодні в програмі низькокалорійного харчування беруть участь п'ятдесят американців, які розраховують дожити з її допомогою до 120, а то і до 140 років. Серед них 74-річний Рой Уолфорд (Каліфорнійський університет, Лос-Анджелес), ініціатор експерименту, що проходив з грудня 1991 по вересень 1993 року. Вісім здорових людей, в тому числі і сам Уолфорд, жили в повній ізоляції від зовнішнього світу, споживаючи обмежена кількість калорій. За два роки холестерин в їх крові зменшився на 30%, а тригліцериди на 45%. На 1999 Рой Уолфорд споживав близько 1800 калорій на добу, тобто на 200-1000 менше, ніж рекомендовано для людей його віку.
На його думку, людина, яка з 20 років зменшить на 20% кількість споживаних калорій, зможе дожити до 140 років. Навіть включившись в гіпо калорійний режим в середині життя, можна очікувати ефекту (експерименти на щурах показали, що така дієта на 10-20% збільшує максимальну тривалість життя і запобігає появі раку). Правило тут просте: треба згадати, скільки ви важили в 25 років, а потім зменшити кількість калорій так, щоб ваша вага стабілізувався на 10-25% нижче. Природно, не слід забувати про вітаміни і мінерали.
Деякі вчені припускають, що все людство інтуїтивно прагне до цього ідеалу. «У цьому столітті ми споживаємо майже в два рази менше калорій, ніж в попередньому, може бути, тому ми вже живемо на 30 років довше», - говорить доктор Жан-Поль Куртей. Однак ентузіастам непогано б мати на увазі, що цей шлях до довголіття не з легких. Уже шість років Бен Бест, журналіст, поглинає всього 1600 калорій в день Позитивний результат очевидний: він втратив 12 кг, вміст цукру в крові впало на 20%, а тригліцеридів - на 30%. Щоб не втратити цих досягнень, кожен шматочок їжі доводиться зважувати і вираховувати калорійність - це стомлює. Бен страждає від підвищеної чутливості до холоду: взимку носить дві-три пари теплих шкарпеток, щоб не клякнули ноги. До того ж майбутнього довгожителя мучить геморой, так як його екскременти маленькі, сухі і тверді. Інший ентузіаст - Брайан Деленей, студент філософського факультету, втратив за чотири роки 7 кг з 75 (стільки він важив на початку експерименту). Він став таким худим, що всі приймають його за хворого на СНІД. Університетські дівчата його уникають. (Цікаво, чи сподобаються CRAN-самці самкам з контрольної групи, якщо поставити відповідний експеримент?) Брайан прийшов до висновку, що перспектива жити так ще 80 або 90 років не дуже приваблива.
Ліки від інсуліну
Давно і добре відомо: все, що викликає виділення інсуліну, вкорочує життя. В експериментах у мишок, яким щодня 20% калорій давали у вигляді глюкози, середній термін життя зменшувався на 10%. Так що голодувати до виснаження, може бути, і не обов'язково, але обмежувати з дитинства продукти, які підстьобують інсулін - цукор, білий хліб, кукурудзяні пластівці та інші, - бажано.
А чи не можна прожити довше, ні в чому собі не відмовляючи? Ідея Джорджа Рота і Дональда Інгрема (ми вже згадували про них в зв'язку з експериментами на макаках) полягає в тому, щоб спробувати обдурити системи метаболізму, «активізувати програму довгого життя, не змінюючи харчування». Дослідники провели серію експериментів, в яких щурів годували замінником глюкози (2 дезоксиглюкоза, або 2-ДГ). Дезоксиглюкоза нормально проникає в клітини, але подальший її метаболізм неповний. Попередні результати показують, раціон, що містить всього 0,4% такої «помилкової глюкози» від загальної кількості цукрів, знижує вагу тварини на 10%, температуру тіла на півградуса і рівень інсуліну на 30%. Все це призводить до затримки старіння.
Теорія також стверджує, що корисно було б підвищити чутливість клітин до інсуліну, щоб підшлункова залоза могла продукувати меншу його кількість для досягнення того ж ефекту. Речовини, які підвищують чутливість до інсуліну, відомі: хром, ванадій, деякі довголанцюгові жирні кислоти. Продовжують вони життя? Досліди на гризунах показали, що якщо вклад вітаміну Е в тривалість життя невеликий і становить всього 5%, то внесок хрому становить 36%!
Протиотрути для кисню
А до речі, при чому тут вітамін Е? На початку статті ми говорили про агресивне кисневе середовище, в якій всі ми живемо і без якої жити не можемо. Щоб вижити, постійно споживаючи цю страшну отруту - кисень, всі живі істоти синтезують або споживають в їжі протиотрути: антиоксиданти. Каротиноїди допомагають рослинам не згоріти на сонці, жиророзчинний вітамін E захищає від вільних радикалів ліпіди, водорозчинний вітамін C - водорозчинні молекули. Може, варто посилити цей природний захист?
Денхема Хармен (університет Небраска), автор теорії старіння, в якій ключову роль відіграють вільні радикали, перевірив це на тваринах. У 1968 році йому вдалося збільшити життя самця миші з 24,5 до 31,6 місяців за рахунок додавання в його їжу антиоксиданту (2-меркаптоетанол). Інші дослідження дали менш вражаючі результати. Проте вчений вважає, що щоденний прийом антиоксидантів збільшить середню тривалість життя на 10-15 років і зменшить загрозу раку.
Останні дані підтверджують це. Якщо чоловікам, попередньо пролікованих від раку шкіри, щодня протягом чотирьох з половиною років давати селен, ризик раку простати зменшується на 63%, а інших типів раку - на 50%. Сам вчений щодня приймає вітаміни з цинком, селеном і коферментом Q10. У нього багато однодумців: 44% американських лікарів і абсолютна більшість дослідників, які працюють над проблемою вільних радикалів, роблять те ж саме. Серед них є дуже яскраві особистості, наприклад Лайнус Полінг, який увійшов в історію офіційної науки як один з основоположників сучасної біохімії, а в історію нетрадиційної медицини - як автор вчення про «зверхдози» аскорбінової кислоти.
Чи народжувати пізніше
Як читач, мабуть, зауважив, знижений обмін речовин і подовження життя весь час пов'язується з третім чинником: пізнім дітонародженням. Згадаймо, що мутантний ген нематод, що продовжує життя, одночасно знижує генеративну функцію. Але де тут причина, а де наслідок? Раптом пізніше дітородіння саме по собі подовжує життя?
Здавалося б, неймовірне припущення, але ще в 1984 році Майкл Роуз (Каліфорнійський університет) підтвердив його експериментально. Ідеальний об'єкт для подібного експерименту - мушки дрозофіли, які стають дорослими вже на 11-й день життя. Дослідники відбирали яєчка, відкладені самками в похилому віці (70 днів). З мушками, виведеними з таких яєчок, повторили ту ж процедуру - відбирали яєчка, які відклали найстаріші мами. Від покоління до покоління відбирали все більш пізно відкладені яєчка і врешті-решт їх брали у мушок такого віку, до якого звичайні дрозофіли не доживають, не кажучи вже про те, щоб приносити потомство. Через 25 поколінь було отримано приголомшливий результат: середній термін життя мушок подвоївся - з 40 до 80 днів, і ніщо не говорило про те, що це межа.
Які причини цього явища, важко сказати з упевненістю. Можна припустити, що окремі особини відкладали яєчка пізніше, тому що гірше харчувалися, і з цієї ж причини вони жили довше. Але як одні дрозофіли могли харчуватися гірше інших в добре налагоджених лабораторних умовах? В принципі не виключено, що мушачі «пізні мами» були носіями якоїсь неідентифікованої мутації (як в гені daf-2 у нематод), яка придушувала і розмноження, і обмін. Але можливе й інше пояснення, що грунтується не на генетиці, а на фізіології, - витрати на створення потомства в пізньому віці виявляються позитивним стресом, який настільки добре стимулює організм, що це компенсує і колосальне навантаження і навіть змушує відступити старість.
Поки неможливо сказати, наскільки ця стратегія може бути застосована до людини. Позитивний стрес - річ хороша, але те, що у жінок старше 35 років підвищується ймовірність хромосомних аберацій і багатьох інших неприємностей, які стосуються як самої жінки, так і майбутньої дитини (вірогідні, наприклад, імунодефіцитні стани), - медичні факти. Не слід зовсім нехтувати інтересами наших генів, краще співпрацювати з ними по-хорошому. Навряд чи розумно народжувати в сорок років спеціально для того, щоб прожити до ста. Але, може бути, не так погано, що сучасні жінки народжують не в 16-18 років, а частіше в 25-30?
До речі, статистика підтверджує цю точку зору. 24 грудня 1998 року Том Кірквуд (Манчестерський університет) опублікував в «Nature» результати дослідження, в якому, спираючись на архівні дані за 1200 років, посвяченігенеалогії англійських аристократів, показав, що жінки, що народжували пізно, жили довше. Правда, дослідження в обмеженому аристократичному колі можуть не відображати справжній стан справ. Але все-таки породіллі старше 28 років, яких в жіночих консультаціях часом називають добрим словом «старонароджуюча», відтепер можуть гордо відповісти: «Зате я всіх молодих переживу».
Ось і все на сьогодні. Таблеток, щоб жити до ста років і далі, вчені поки не придумали, але зате порадували всіх, хто живе важко і голодно: саме вони - перші кандидати в довгожителі. А хто у нас живе легко ?
