Чистотіл непоказний. Хоч і висотою взяв (більше метра буває), і квіти у нього чималі, яскраво-жовті, в суцвіття-парасольки зібрані, а все одно якийсь він непоказний. Може бути, тому, що зростає зазвичай в сирих ярах, на городах, смітниках і вирубках, де нікого красою полонити? Правда, зустрічається він і в листяних лісах, і в чагарниках, але і там в очі не впадає.
У сумці знахаря чистотіл
Ні, знаменитий чистотіл не зовнішністю а змістом. Варто надломити стебло, і на зламі виділиться яскраво-помаранчевий сік - головний скарб рослини. На молоко він не схожий, але ботаніки все одно називають його молочним, як і у родичів з сімейства макових. За цей-то сік (а він є і в листі, і в корені) здавна цінують чистотіл травники різних країн. У ньому, як стріли в сагайдаку, таяться речовини, здатні вбивати ворогів нашого здоров'я: бактерій, найпростіших і навіть ракові клітини. А раз так, значить, цим чудовим соком можна і лікувати.
Стародавні пергаменти донесли до нас, що чистотілом нерідко користувалися при хворобах печінки - вже не тому, що його сік за кольором нагадував жовч? Прославлений Гален настоєм рослини у вині лікував жовтяницю, а в ближчі до нас часи ним користувався Парацельс, теж при порушеннях в роботі печінки. Чистотіл вживали і тисячі невідомих лікарів: їм зцілювали дизентерію, пародонтоз, призначали як сердечне і спазмолітичний засіб.
Однак найчастіше чистотілом лікували різні шкірні хвороби, звідси і пішла його українська назва. Знахарі направляли стріли чистотілу в рожисті запалення, фурункули, опіки, коросту, виразки, кропив'янку, бородавки. Слов'янські племена (і, напевно, не тільки вони) лікували їм рак шкіри ще з дофеодальних часів. Коли у великого князя Володимира Мономаха почався рак губи, його теж користували чистотілом.
У народній медицині різних країн застосовували і інші рослини сімейства макових. Індіанці Північної Америки лікували рак сангвінарією (Sanguinaria canadensis L), що росте в Східній Канаді і названої так за яскраво-оранжевий, майже червоний сік («сангвіс» по-латині означає «кров»). А в Африці користувалися рослиною, відому ботанікам як Аrgemone mexicana.
Чистотіл на службі у лікарів
Сучасні лікарі не могли пройти повз видатних достоїнств чистотілу. Багато з них підтверджували, що його свіжим соком і різними препаратами з цієї рослини виліковуються доброякісні пухлини. Всім відомий приклад таких пухлин - бородавки, викликані вірусом; їх можна видалити, багаторазово припікаючи згущеною витяжкою чистотілу в 75%-ному етиловому спирті. Є й інші способи: мазати їх соком кореня, стебла або маззю з висушеної трави. Ще один приклад: водним екстрактом і соком стебел і листя чистотілу лікують доброякісні поліпи кишечника і сечового міхура (цей метод офіційно дозволений в нашій країні).
Із злоякісними пухлинами теж пробували боротися за допомогою чистотілу. У Росії в кінці XIX століття старший лікар Брянської міської лікарні Н.Н.Денисенко повідомляв про лікування декількох ракових пацієнтів. Він робив густу водну витяжку листя і стебел чистотілу і змащував нею пухлину зовні, впорскував її всередину пухлини, давав хворому пити. Через місяць лікування пухлини зменшувалися, розм'якшувалися і відділялися від здорових тканин, після чого їх можна було видаляти. Слідом за Денисенко метод випробували і інші лікарі, включаючи Боткіна, однак отримали суперечливі результати і відмовилися від нього.
У Німеччині, Польщі та Чехословаччини лікарі-онкологи були наполегливіші і продовжували експериментувати з препаратами чистотілу. Їм вдавалося водним екстрактом висушеного листя і стебел затримувати зростання сарком і інших пухлин у тварин. Відзначали хороші результати і при лікуванні у людей раку губи, шкіри, шийки матки. Препарати чистотілу рекомендували використовувати після оперативного видалення ракової пухлини, щоб затримати розвиток метастазів.
Стріли чистотілу - алкалоїди
Переконавшись, що екстракти та сік чистотілу - ліки дієві, лікарі спробували визначити, які речовини відповідають за лікувальний ефект. Ще раніше хіміки змогли виділити чимало характерних для цієї рослини з'єднань. Виявилося, що його сік містить понад 20 алкалоїдів - азотовмісних речовин лужної природи, з яких найкраще зараз вивчені сангвінарін, хелеритрин, їх похідні, а також хелидонин і берберин. Є в чистотілі і інші активні молекули: вітамін С і провітамін А, флавоноїди, сапоніни, гістамін, органічні кислоти. Напевно, вони діють все разом, комплексно.
Вперше сангвінарін виявили ще в 1829 році - зрозуміло, в сангвінарії. Є він і в чистотілі. Хелеритрин же вперше виділили з коренів чистотілу в 1839 році. Ці дві речовини - просто гроза для мікробів: бактерій, найпростіших, грибків і вірусів, а до того ж вони зменшують запалення.
Препарат «Сангвиритрин» (суміш сангвінаріна і хелерітріна), запропонований Всесоюзним інститутом лікарських рослин, випробовували в клінічних умовах і встановили, що він хороший для лікування гнійних ран і трофічних виразок, уражень шкіри і слизових оболонок, екземи, гнійних запалень середнього вуха і хронічних гайморитів, ерозії шийки матки.
Сангвінарин і «Сангвиритрин» можна застосовувати і при грибкових захворюваннях. Розчином сангвінаріна або препаратом «Хелівар», що містить все ті ж з'єднання, вдається лікувати трихомоноз. Чутливі до нього і холерні вібріони.
У Чехії суміш алкалоїдів з коренів чистотілу, що містить сангвінарін і хелеритрин, застосовують для лікування запальних захворювань порожнини рота. Сангвінарин додають в зубні пасти і використовують при пародонтозі.
Стріли чистотілу проти раку
За останнє століття лікарі просунулися далеко вперед у лікуванні мікробних і вірусних інфекцій. Алкалоїди чистотілу, можливо, збагатять їх арсенал в цій області, але головні надії на речовини з помаранчевого соку все-таки покладають онкологи. Для більшості пухлин до цих пір не знайдено радикальних засобів лікування, може бути, тут і чистотіл знадобиться?
Експерименти підтвердили, що сангвінарін і хелеритрин дуже токсичні для пухлинних клітин ссавців і людини, коли їх вирощують в живильному середовищі. А тіофосфамідні похідні алкалоїдів чистотілу ще краще вбивають віруси і пухлинні клітини. Цим скористався український вчений Я.Новицький, що працював тоді в Австрії. Він запропонував для лікування деяких пухлин людини напівсинтетичний препарат «Україн», в якому алкалоїди чистотілу були об'єднані з тіофосфорної кислотою.
Протипухлинну активність «Україна» іn vitro і іn vivo вивчали в багатьох країнах. У США, в Національному раковому інституті в Бетезда, випробовували дію «Україна» на клітини, що відображають вісім основних різновидів раку людини. Препарат виявився токсичним для них усіх, причому в лікувальних дозах він не шкодив нормальним клітинам. Після успішних попередніх дослідів перейшли до клінічних випробувань «Україна», щоб вже накопичити матеріал по його застосуванню проти пухлин людини.
Мішені для стріл чистотілу
Лікарі відбирали рослини по їх ефекту, нічого не знаючи ні про вміст в них речовини, ні про клітинний і молекулярний механізмах їх дії. Однак зараз з'явилася можливість вивчити ці механізми і спробувати пояснити, чому сангвінарін і хелеритрин більш токсичні для ракових клітин, ніж для нормальних. І звичайно, зрозуміти, як алкалоїди чистотілу вбивають мікроорганізми.
Виявилося, що ці речовини б'ють відразу по кількох мішенях. По-перше, по нуклеїнових кислот. Всім відомо, що молекула ДНК - це подвійна спіраль, лінійна або замкнута в кільце. Часто у бактерій і вірусів з кільцевою молекулою ДНК вона додатково закручена - зверхспіралізована, а у клітин з ядром і хромосомами разом з білками складним чином розміщена в просторі. У молекулах РНК теж є дільниці, утворені здвоєними спіралями.
Структура нуклеїнових кислот дуже важлива для того, щоб не порушувалися процеси з їх участю: реплікація (подвоєння) ДНК і двухспіральной РНК, транскрипція - побудова на ДНК-матриці молекули РНК, ферментативне розщеплення, репарація (відновлення вихідної структури ДНК після пошкодження) та інші. Ось цим-то процесам і можуть перешкодити алкалоїди чистотілу.
Виявилося, що за структурою сангвінарін і хелеретрін схожі на відомі синтетичне ліки, бромистий етидій, представника так званих ДНК-інтеркаляторів (від англійського «intercalate» - вбудовуватися). Такі речовини складаються з пов'язаних плоских ароматичних кілець з гетероатомами азоту; їх розміри відповідають розміру пуринпіримідинових пар в подвійной спіралі ДНК. Молекули інтеркапяторов гідрофобні і несуть позитивний заряд, тому вони притягуються до негативно зарядженої ДНК і утримуються між підставами.
При інтеркаляції просторова структура нуклеїнових кислот трохи змінюється: збільшується їх довжина і ступінь скручення. А це може спричинити до важливих наслідків: встановлено, що сангвінарін уповільнює гідроліз ДНК під дією однієї з ДНКаз і синтез РНК на матриці ДНК. Можливо, він гальмує і інші процеси, причому не тільки «в пробірці», а й в клітці.
Оскільки ДНК-інтеркалятори затримують реакції за участю нуклеїнових кислот, можна очікувати, що віднесенні до них сангвінарін і хелеритрин можуть пригнічувати і реакції, які особливим чином протікають в малігнізованих клітинах, такі як топоізомерізація, синтез мітохондріальної ДНК і синтез теломір. А це і потрібно від протиракових засобів. Правда, сама по собі здатність речовини інтеркаліровати - ще не гарантія, що ними можна лікувати пухлини. З іншого боку, онкологічні препарати можуть діяти не тільки на нуклеїнові кислоти. Мабуть, тому вивчені ДНК-інтеркалятори, за даними експериментів, токсичні для клітин в менших концентраціях, ніж це потрібно для пригнічення синтезу нуклеїнових кислот іn vitro.
Ще одна мішень сангвінаріна і хелерітріна в клітинах еукаріот - мітохондрії. Ці речовини можуть накопичуватися в їх внутрішніх мембранах і роз'єднувати окислювання і фосфорилювання, порушуючи синтез АТФ. Чи збіг, що інтеркалятори, що змінюють структуру подвійних спіралей нуклеїнових кислот і блокують передачу біологічної інформації, порушують також енергетичні функції клітин? Виявляється, ні. Справа в тому, що в стабілізацію комплексу «інтеркалятор - нуклеїнова кислота» великий внесок вносять сили гідрофобної взаємодії і електростатичні. Але ці ж самі сили визначають і здатність органічних катіонів проникати через мітохондріальні мембрани і нейтралізувати різницю потенціалів на всі боки мембрани, що і веде до пригнічення синтезу АТФ в мітохондріях.
Гідрофобні катіони, в тому числі сангвінарін і хелеритрин, можуть атакувати і білки, що відповідають за рецепцію медіатора ацетилхоліну та передачу сигналу всередину клітини. Було доведено, що сангвінарін і хелеритрин, а також їх похідні, інгібують активність ацетилхолінестерази з мозку щура.
І нарешті, є ще одна велика група внутрішньоклітинних мішеней сангвінаріна і хелерітріна. Це містять SН-групи білки і пептиди, з яких особливо цікаві ферменти, пов'язані з мембранами. Ще в 1948 році С.Н.Саркар виявив, що такі ферменти можна інгібувати (пригнічувати) сангвінарином; при цьому їх SН-групи інактивуются. Пізніше відкрили, що цієї ж здатність має і хелеритрин.
Серед SН-залежних ферментів важливі мішені сангвінаріна і хелерітріна - катіон-транспортні аденозин-тріфосфатази, пов'язані з мембранами. Згадані алкалоїди здатні пригнічувати мембранну Na+, К+-АТ-Фазу, діяльність якої необхідна для роботи серця, мозку, нирок. Слід зауважити, що вплив сангвінаріна на серцево-судинну систему у ссавців відомо з 1876 року. Було встановлено, що сангвінарін діє на серце людини майже так само, як і дигіталіс.
Сангвінарин і хелеритрин реагують і з SН-групами тубуліну. В результаті сповільнюється реакція його полімеризації і порушується утворення веретена поділу. Треба думати, що сангвінарін і хелеритрин здатні пригнічувати багато інших SН-залежні білки, включаючи ферменти, і порушувати регуляцію їхньої активності.
Чистотіл - древній і бувалий воїн в боротьбі з хворобами. Ми тільки починаємо вивчати його багатющий арсенал, але вже ясно, що він багато дасть лікарям і дослідникам. Стріли чистотілу - його алкалоїди - хороші тим, що кожна з них б'є по декільком мішенях, а в цілому їх набір здатний діяти надзвичайно різноманітно і ефективно. Може бути, в цьому - урок для фармацевтів.
